El circuito neural del ciclo sueño-vigilia

Las neuronas del NSQ están activas durante el día y se desactivan durante la noche en un rango amplio de especies, independientemente de que estas sean nocturnas como las ratas o los murciélagos, o diurnas como los humanos o los monos ardilla (Schwartz, 1991; Schwartz, Nunez y Smale, 2004). Para adaptar el ciclo básico y rígido de disparo del NSQ a los distintos ciclos de actividad e inactividad de los animales, que dependen, como estudiamos antes, de las ventajas relativas de realizar por el día o por la noche las tareas dirigidas a obtener los recursos necesarios para sobrevivir y reproducirse, es razonable prever que exista un circuito nervioso en el que las señales que indican la disponibilidad de esos recursos y otras circunstancias del ambiente, junto con la señal de la presión homeostática que, como hemos estudiado, impulsa el sueño en función del tiempo pasado en vigilia, se integren con la señal del reloj procedente del NSQ, y que ese circuito permita así los ciclos flexibles de sueño y vigilia diarios que se observan en los animales (Saper, Scammell y Lu, 2005). Por eso, para estudiar el circuito neural del ciclo sueño–vigilia, vamos a seguir las conexiones del NSQ con otras regiones cerebrales que han mostrado su participación en los procesos de dormir y despertar. Veremos que algunas de estas regiones, además de responder a la señal circadiana que, en primer término, procede del NSQ y gobierna la oscilación entre el sueño y la vigilia, también responden a otras señales, algunas de naturaleza homeostática, otras de naturaleza alostática, que en conjunto dotan de flexibilidad al sistema y lo hacen adaptativo. También estudiaremos por qué el sueño y la vigilia son estados que se excluyen mutuamente y por qué las transiciones entre uno y otro resultan rápidas y estables en los animales saludables.

1. En la zona subparaventricular se distribuye el output del NSQ

Muchas de las fibras que parten del NSQ alcanzan la zona subparaventricular del hipotálamo (ZSPV), que se localiza justo encima del NSQ. La función de esta zona parece ser separar los circuitos que controlan los distintos ritmos circadianos, ya que cuando se lesiona su región dorsal, desaparece el ritmo circadiano de temperatura, mientras que las lesiones en su región ventral abolen los ritmos circadianos de actividad locomotora y de sueño-vigilia de forma parecida a como hemos visto que lo hacen las lesiones del NSQ, con períodos frecuentes intercalados de sueño y vigilia a lo largo del día (Lu y cols., 2001).

2. El núcleo dorsomedial del hipotálamo contribuye a sincronizar el ciclo de sueño–vigilia con los períodos de alimentación, y distribuye el output circadiano entre un centro hipotalámico de la vigilia y otro del sueño

La región ventral de la ZSPV envía proyecciones al núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH), que en la rata está situado caudal y dorsalmente de aquella zona.

El DMH recibe también algunas aferencias directas procedentes del NSQ. Las lesiones en el DMH determinan la pérdida del ritmo circadiano de sueño-vigilia de forma similar a lo observado tras las lesiones en la ZSPV ventral o el NSQ, y además las ratas lesionadas en el DMH están despiertas casi una hora menos por día completo que las controles, lo que indica que las neuronas de este núcleo estarían contribuyendo a mantener la vigilia (Chou y cols., 2003).

Las ratas de laboratorio son animales nocturnos y su DMH muestra un patrón circadiano de actividad, medido mediante la expresión de c-Fos, inverso al del NSQ, es decir, en las ratas el DMH está más activo por la noche (Gooley, Schomer y Saper, 2006). Cuando las ratas tienen en sus jaulas la comida siempre disponible suelen comer y estar más activas por la noche, pero si se restringe su período de alimentación a momentos alejados de su hora nocturna habitual de comer, por ejemplo a las horas centrales del día, en unos pocos días se observa un incremento de la actividad locomotora, la temperatura corporal y el tiempo de vigilia alrededor de las horas en las que el alimento está disponible, a la vez que el tiempo de sueño se desplaza hacia la noche. Este fenómeno se denomina actividad anticipatoria del alimento, se caracteriza por sincronizar el ritmo circadiano con el momento de la ingesta y se mantiene hasta dos días después de haber privado a los animales de comida (Carneiro y Araujo, 2012). Este ritmo es, por lo tanto, independiente del ritmo del NSQ, que se sincroniza como sabemos por la luz del día. En esas circunstancias, se ha demostrado que el DMH aumenta su actividad neuronal alrededor de las horas en las que el alimento está disponible (Gooley, Schomer y Saper, 2006), a la vez que comienza a mostrar una robusta oscilación de la expresión de los genes circadianos Per1 y Per2, alrededor de esas mismas horas (Mieda y cols, 2006).

Cuando las neuronas del DMH han sido destruidas mediante lesiones por aminoácidos excitotóxicos se ha observado que las ratas no muestran incremento de la actividad y la vigilia alrededor del tiempo de presentación de la comida, además del efecto disruptor sobre el ciclo de sueño y vigilia (Gooley, Schomer y Saper, 2006; Fuller, Lu y Saper, 2008).

 

No está claro, sin embargo, que el DMH sea el único centro nervioso determinante en la sincronización del ritmo circadiano mediante la actividad anticipatoria del alimento (Landry y cols., 2011), y es posible que este efecto dependa de una red neural más compleja (Mistlberger, 2011).

En conjunto estos resultados señalan que el DMH forma parte de una red neural, cuyos detalles no se conocen todavía, que sincroniza el ciclo circadiano con la disponibilidad de alimentos, y es capaz por tanto de flexibilizar el ciclo de sueño–vigilia con el fin de hacer coincidir la fase de vigilia y los momentos en los que el comportamiento dirigido a conseguir alimentos pueda resultar más eficaz, lo cual evidentemente favorece la adaptación y la supervivencia de los animales.

EL DMH envía sus proyecciones directamente sobre dos grupos de neuronas localizadas también en el hipotálamo que son fundamentales en el control de la vigilia y del sueño: las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral (HL), que están implicadas en el despertar, reciben conexiones excitadoras del DMH y las estudiaremos a continuación, y las neuronas del núcleo ventrolateral del área preóptica (VLPO), que reciben conexiones inhibidoras GABAérgicas del DMH, están activas durante el sueño y las estudiaremos un poco más adelante. Además, el DMH envía también proyecciones excitadoras al locus coeruleus (Aston-Jones y cols., 2001), un núcleo del tronco del encéfalo cuya actividad impulsa la vigilia. Mediante esas conexiones, el disparo de las neuronas del DMH durante el período de actividad contribuye al despertar y a la vigilia y, simultáneamente, a la inhibición del sueño, mientras que el efecto contrario se produce durante el período de baja frecuencia de disparo del DMH, que como hemos visto coincide con el tiempo de inactividad y descanso de los animales (Chou y cols., 2003; Gooley y cols., 2006).

Es importante tener en cuenta que el esquema de conexiones que estamos estudiando, y que aparece en la figura 18, se ha propuesto a partir de estudios en los que los investigadores han empleado como modelo la rata de laboratorio (Rattus norvegicus) o el ratón (Mus musculus), que son animales nocturnos. Pero también hay estudios que han empleado como modelo la rata africana de la hierba (Arvicanthis niloticus), que es un roedor diurno, y de esos estudios emerge un patrón de conexiones un poco diferente. En estos animales diurnos existe una conexión directa entre las neuronas del NSQ y las neuronas orexinérgicas del HL que podría estar determinando que ambos grupos de neuronas estén activos a la vez, es decir, durante el día, correlacionando con el período de actividad de los animales (Martínez y cols., 2009; Martínez, Smale y Nunez, 2002; Smale, Nunez y Schwartz, 2008).

3. La actividad de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral impulsa el despertar

Las neuronas orexinérgicas reciben conexiones excitadoras del DMH (o directamente del NSQ en el caso de la rata africana de la hierba), y constituyen un grupo muy reducido de neuronas (aproximadamente tres mil en la rata y setenta mil en humanos) localizadas exclusivamente en el hipotálamo lateral (HL), área perifornical adyacente y en el hipotálamo posterior (Thannickal y cols., 2000; Sakurai, 2007). Estas neuronas segregan en sus terminales sinápticos un par de neuropéptidos descubiertos independientemente por dos grupos de investigadores, De Lecea y cols. (1998) que los llamaron hipocretinas, y Sakurai y cols. (1998) que los llamaron orexinas, que es el nombre que utilizaremos aquí.

La actividad de las neuronas orexinérgicas tiene, entre otros, dos efectos: el primero consiste en estimular la ingesta, y se estudia en el capítulo dedicado a ese tema, y el segundo consiste en despertar a los animales que están dormidos, lo cual ha sugerido que estas neuronas pueden tener una función importante coordinando las conductas dirigidas a la alimentación con la disponibilidad de comida y con el ciclo de sueño y vigilia (Willie y cols., 2001). Además las neuronas orexinérgicas reciben aferencias del núcleo central de la amígdala que, como se estudiará en detalle en el capítulo dedicado a las emociones, es una estructura nerviosa entre cuyas funciones está procesar los estímulos amenazantes, por lo que se ha propuesto que las neuronas orexinérgicas podrían utilizar esa información en su función de despertar a los animales (Yoshida y cols., 2006).

Finalmente, las neuronas orexinérgicas también están relacionadas con los procesos de recompensa, adicción y aprendizaje por condicionamiento operante, mediante sus conexiones con el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (Acc), por lo que podrían estar mediando en los efectos activadores de la vigilia de estos procesos (Sakurai, 2015).

Las pruebas a favor de que las orexinas activan la vigilia comenzaron a acumularse a partir del descubrimiento de que las mutaciones en un receptor de orexina eran responsables de la enfermedad denominada narcolepsia en un modelo animal que emplea perros de las razas dóberman y labrador (Lin y cols., 1999).

Enseguida se descubrió también que, en pacientes humanos, la narcolepsia estaba asociada a deficiencias en el sistema orexinérgico (Peyron y cols., 2000). La narcolepsia se caracteriza por frecuentes invasiones de sueño irresistible durante el período de vigilia, a veces incluyendo cataplexia, que consiste en pérdidas durante la vigilia del tono muscular, como sucede en la fase REM, de manera que si la falta de orexinas o de sus receptores estaba causando esta enfermedad, era lógico proponer que la actividad de las neuronas orexinérgicas estaba contribuyendo a impulsar la vigila. Una prueba a favor de esta hipótesis la obtuvieron Adamantidis y sus colaboradores mediante la estimulación de las neuronas orexinérgicas del HL empleando técnicas de optogenética. Este estudio demostró que la estimulación moderada o intensa de dichas neuronas, pero no la estimulación leve, aumentaba la probabilidad de que los ratones dormidos en las fases NREM o REM se despertasen, aunque no se incrementó su tiempo total en vigilia incluso tras una hora administrando trenes de pulsos de estimulación cada minuto (Adamantidis y cols., 2007).

Empleando la misma técnica, este grupo de investigadores encontró posteriormente que ese efecto de despertar se producía al estimular las neuronas orexinérgicas en cualquier momento del día o de la noche, pero correlacionaba negativamente con el tiempo de privación de sueño de los ratones, de forma que tras 4 horas sin permitirles dormir, la estimulación resultaba inefectiva para despertarlos (Carter y cols., 2009). La adenosina, la molécula cuya acumulación representa el impulso homeostático para dormir, actúa sobre las neuronas orexinérgicas inhibiendo su actividad (Rai y cols., 2010), de forma que el resultado de Carter y cols. (2009) cobra sentido.

En conjunto, estos datos indican que las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral impulsan la vigilia en la parte del ciclo circadiano dedicada por las distintas especies animales a desarrollar sus actividades, a la vez que son capaces de facilitar la transición del sueño a la vigilia en cualquier momento del ciclo circadiano.

Eso permite la flexibilidad del sistema y la adaptación a circunstancias externas, como cambios en los períodos de alimentación o aparición de amenazas, aunque esa actividad neuronal orexinérgica es insuficiente para despertar a los animales cuando la presión homeostática para dormir se ha acumulado lo suficiente por la privación de sueño.

Y aquí podríamos preguntarnos: independientemente del impulso circadiano, ¿no existe un impulso homeostático para la vigilia, algo conceptualmente similar pero de sentido opuesto al impulso homeostático para dormir y que impulse la vigilia cuando se lleva mucho tiempo durmiendo? Y la respuesta podría ser: no se ha descrito un impulso homeostático para la vigilia, pero sí existen poderosos impulsos homeostáticos para motivar algunas de las conductas que se han de llevar a cabo durante la vigilia, como por ejemplo alimentarse o tomar agua, y esos impulsos, junto con otros de carácter emocional, como la percepción de peligros o, en el sentido contrario, de oportunidades para alcanzar logros o reforzadores, que también impulsan la vigilia, pueden activar las neuronas orexinérgicas y, dependiendo de la presión en sentido contrario que en ese momento esté ejerciendo el impulso homeostático de sueño, despertar a los animales (Tsujino y Sakurai, 2009).


Cuadro 3. Optogenética para estimular las neuronas orexinérgicas

La optogenética es una técnica reciente que se emplea para estimular o inhibir la actividad de tipos específicos de neuronas en las mismas escalas temporales de milisegundos en las que suceden los potenciales de acción y otros acontecimientos bioeléctricos en las membranas de las neuronas. Es por lo tanto una técnica con los mismos objetivos que las técnicas tradicionales de estimulación y lesión del cerebro, pero mucho más precisa.

La idea clave de esta técnica consiste en el empleo de los genes que codifican un tipo de proteínas que funcionan como canales iónicos capaces de abrirse y cerrarse en respuesta a determinadas longitudes de onda de luz, y conseguir que se expresen en las neuronas con las que se está interesado en trabajar. Esas proteínas-canal, que se denominan opsinas, proceden de algas sensibles a la luz, por ejemplo de Chlamydomonas reinhardtii, y algunas permiten el paso de cationes como el Na+ y pueden servir para despolarizar y excitar la membrana de las neuronas (Nagel y cols., 2003), y otras permiten el paso de Cl-, y por lo tanto pueden hiperpolarizarla e inhibirla (Zhang y cols., 2007). Cada tipo de opsina se activa con una longitud de onda diferente (con luz de colores diferentes), y eso permite abrir unos canales iónicos y cerrar otros a voluntad como si fuesen interruptores. Para conseguir que los genes se expresen solo en las neuronas que interesan y las opsinas se inserten en su membrana, lo que se hace es añadir delante de esos genes la secuencia promotora de algún otro gen cuya expresión sea característica de esas neuronas. Dependiendo pues del tipo de estudio, o de las neuronas en cuyas membranas se desee que se inserten las opsinas, habrá que elegir uno u otro promotor. Para insertar el promotor y los genes de esas opsinas en el ADN de las neuronas se pueden emplear virus como vectores, de forma similar a como se hace en terapia génica. Posteriormente, habrá que disponer un sistema capaz de llevar luz a esas neuronas para poder activar las opsinas.

En el caso de la estimulación de neuronas orexinérgicas (Adamantidis y cols., 2007; Carter y cols., 2009), se ha empleado la opsina CanalRodopsina-2 (ChR2), que permite el paso de iones Na+ al interior de la membrana y sirve, por tanto, para despolarizar y estimular las neuronas. Para que ChR2 se inserte sólo en las neuronas orexinérgicas, se ha utilizado el promotor del gen de la prepro-orexina, precursor del que se derivan ambas orexinas (Sakurai y cols., 1999). De esa forma, aun cuando los virus conteniendo los genes añadidos infecten muchas neuronas, sólo se van a expresar en aquellas en las que también se exprese la proteína del promotor.

Una vez preparados los virus conteniendo los genes, el promotor y el resto de secuencias de ADN, hay que inyectarlos en la región del cerebro donde se encuentran las neuronas diana a través de una cánula implantada mediante cirugía estereotáxica. Finalmente hay que colocar un cable de fibra óptica, que puede ir por la misma cánula empleada para inyectar los virus, que llegue hasta las neuronas diana con el fin de poder iluminar las opsinas ChR2 que van a excitar las neuronas. (Para una revisión en español del desarrollo y aplicaciones de las técnicas optogenéticas, véase Morgado, 2016; para el empleo de la tecnología Cre/Lox en optogenética, ver Madisen y cols., 2012).


4. Los núcleos tronco encefálicos y diencefálicos que sintetizan aminas y acetilcolina impulsan la vigilia

Las neuronas orexinérgicas del HL envían sus axones a distintas regiones del sistema nervioso, pero ejercen los efectos activadores del despertar mediante proyecciones que alcanzan a un grupo de núcleos diencefálicos y del tronco del encéfalo caracterizados por ser los lugares de síntesis de distintos neurotransmisores y neuromoduladores. Estos núcleos son el locus coeruleus (LC) que sintetiza noradrenalina y hemos visto que también recibe una conexión excitadora del DMH, el rafe dorsal (RD) sintetiza serotonina, el núcleo tuberomamilar del hipotálamo (TM) sintetiza histamina, el área tegmental ventral (ATV) y la sustancia gris periacueductal (SGPA) sintetizan dopamina, y el núcleo tegmental laterodorsal/ tegmental pedúnculo pontino (TLD/TPP), acetilcolina, y conecta con el prosencéfalo basal (PrB), que también sintetiza, entre otros, ese neurotransmisor (Sakurai, 2007).

Las proyecciones de estos núcleos alcanzan el tálamo y la corteza cerebral donde liberan sus neurotransmisores para activarla y, desde los primeros experimentos empleando EEG con animales hace más de 80 años, se sabe que cuando una parte de esas proyecciones se elimina al separar el mesencéfalo del prosencéfalo mediante un corte quirúrgico, el animal entra en un estado comatoso y muestra permanentemente un EEG cortical de ondas lentas similar al del sueño NREM (Bremer, 1935), mientras que si la región se estimula mediante electrodos, se produce un EEG desincronizado similar al de la vigilia (Moruzzi y Magoun, 1949).

Esos resultados condujeron al concepto de “sistema reticular activador ascendente” (SRAA), según el cual la actividad de la formación reticular del tronco del encéfalo y de sus núcleos, entre los que se encuentran algunos de los que hemos enumerado (lógicamente, en el SRAA no están incluidos los núcleos diencefálicos activadores de la vigilia), estaría causando en la corteza cerebral el estado de activación y EEG desincronizado propio de la vigilia, mientras que su desactivación por anestesia, traumas o por dormir, causaría el EEG de ondas lentas propio del sueño NREM.

Es interesante que los fármacos que bloquean selectivamente alguno de los sistemas neurotransmisores de estos núcleos impulsores de la vigilia suelen producir somnolencia, como los antihistamínicos capaces de cruzar la barrera hematoencefálica o los antimuscarínicos (antagonistas de un tipo de receptor de Ach), mientras que los fármaco que los activan, como las anfetaminas, la cocaína o el metilfenidato, incrementan la vigilia.

5. El núcleo ventrolateral del área preóptica (VLPO) promueve el sueño

El DMH envía conexiones excitadoras a las neuronas orexinérgicas del HL, entre cuyas funciones está despertar a los animales estimulando los núcleos de la vigilia, y hemos mencionado que el DMH envía también conexiones inhibidoras GABAérgicas a la región del hipotálamo más claramente implicada en la promoción del sueño: el núcleo ventrolateral del área preóptica (VLPO), que vamos a estudiar a continuación.

Un poco antes de la publicación de los trabajos de Bremer sobre gatos con el prosencéfalo separado que acabamos de mencionar, Constantin von Economo, un neurólogo austríaco, puso en conocimiento de sus colegas que las autopsias de enfermos con encefalitis letárgica que habían padecido lo que él califica en su artículo como un insomnio torturador, síntoma menos frecuente de esa enfermedad que el sopor profundo, mostraban inflamación del tejido nervioso en la región anterior de la cara lateral del tercer ventrículo, y propuso que en esta región se localizaba un centro nervioso de control del sueño (Von Economo, 1930). Los pacientes insomnes de Von Economo mostraban grandes dificultades para conciliar el sueño, con despertares continuos a pesar de sentirse permanentemente somnolientos y con el deseo de dormir, posiblemente algo parecido, Dormir y soñar aunque a bastante mayor escala, a lo que se siente cuando se pasa una noche de insomnio por haber tomado demasiado café.

En la actualidad se ha demostrado que las lesiones excitotóxicas bilaterales del VLPO, que se encuentra en la zona del diencéfalo indicada por Von Economo, causan una disminución del tiempo en sueño NREM de las ratas superior al 50%. Ese sueño perdido no se recupera mediante una mayor intensidad o profundidad del sueño que todavía queda, ya que las lesiones también producen una disminución de las ondas lentas en el EEG (de la potencia delta) superior al 55%, efectos que se mantienen al menos durante tres semanas después de la lesión. La cantidad de sueño NREM perdido por las ratas correlaciona con la cantidad de células destruídas en el núcleo del VLPO. Sin embargo, si la lesión se produce en células un poco alejadas del núcleo, en lo que se denomina VLPO extendido, lo que se observa es un decremento del sueño REM.

Las neuronas del VLPO extendido, que como todas las neuronas del VLPO solo están activas mientras los animales duermen, son inhibidoras del centro neural que impide el paso a la fase REM (a ese centro se le llama “REMoff”), por lo que la actividad del VLPO extendido estaría facilitando el paso a la fase REM durante el sueño NREM. Es interesante observar que el insomnio de las ratas lesionadas en el VLPO no es total, ya que las ratas todavía duermen aproximadamente un poco menos de la mitad de lo que dormían antes de la lesión, y es independiente del ritmo circadiano, es decir, que el tiempo que todavía dedican a dormir y el tiempo de vigilia se distribuyen de la forma habitual en estos animales a lo largo del día y la noche, lo cual estaría indicando que deben existir otros centros nerviosos desconocidos e intactos con la función de impulsar el sueño (Lu y cols., 2000).

Otra prueba a favor de que el VLPO mantiene el sueño procede del trabajo de Szymusiak y colaboradores (1998). Este grupo de investigadores registró mediante microelectrodos la actividad eléctrica de las neuronas del VLPO de ratas mientras dormían o estaban despiertas, y encontraron que la tasa de disparo de esas neuronas aumentaba durante el sueño NREM y REM, y disminuía durante la vigilia. Además, las neuronas del VLPO mostraron la mayor tasa de descarga cuando los animales dormían en la fase NREM profunda con ondas delta y, tras un período de privación de sueño de 12 o 14 horas, se observó que esa tasa de disparo asociada al sueño delta se incrementaba; en este caso el aumento en la tasa de disparo se observó sólo mientras las ratas dormían, ya que al despertarse su tasa de disparo disminuyó de forma pronunciada y no se diferenciaba de la de ratas sin privación de sueño, lo cual estaría indicando, según los autores, que las neuronas del VLPO se encuentran intensamente inhibidas durante la vigilia, incluso tras períodos de privación de sueño. Es importante tener esto claro: el VLPO solo dispara mientras los animales están durmiendo; mientras están despiertos, aunque tengan mucho sueño, el VLPO no dispara o lo hace a una tasa muy baja de descarga.

Sin embargo, el VLPO es estimulado conforme aumenta el tiempo de vigilia por la presión homeostática del sueño que representa la acumulación extracelular de adenosina actuando sobre los receptores A2A de este núcleo. ¿Qué es entonces lo que inhibe la actividad del VLPO durante la vigilia, a pesar del impulso homeostático de la adenosina para activarlo tras algunas horas de privación de sueño?, y ¿cómo y sobre qué estructuras nerviosas actúa el VLPO para inducir el sueño? Empecemos por la segunda pregunta: el VLPO para inducir el sueño actúa, mediante conexiones inhibidoras que emplean galanina y/o GABA como neurotransmisores, sobre los centros diencefálicos y del tronco del encéfalo promotores de la vigilia que acabamos de estudiar en el epígrafe anterior, especialmente sobre el núcleo tuberomamilar (TM), el rafe dorsal (RD), la sustancia gris periacueductal (SGPA) y el locus coeruleus (LC) (Sherin y cols., 1998) y también sobre las neuronas orexinérgicas del HL (Yoshida y cols., 2006).

Pero hay que saber también que la mayoría de estas conexiones son recíprocas, es decir, que los centros promotores de la vigilia inervados por el VLPO envían a su vez conexiones que inhiben esta estructura, y se ha demostrado que las neuronas del VLPO en cortes preparados in vitro resultan inhibidas por la noradrenalina y la serotonina (Gallopin y cols., 2000) que, como hemos visto, son los neurotransmisores liberados por las neuronas del LC y del RD respectivamente. No hay datos a favor de que el VLPO resulte inhibido por la histamina, neurotransmisor del TM, pero sí por el péptido opiáceo endomorfina, que también libera ese núcleo (Greco y cols., 2008). Y eso responde a la primera de las preguntas con las que finaliza el párrafo anterior: el VLPO está inhibido durante la vigilia, superando hasta cierto punto la presión homeostática de la adenosina que tiende a activarlo, porque lo inhibe la actividad de los centros impulsores de la vigilia. Es importante aclarar que el VLPO no tiene receptores de orexinas, ni se conocen proyecciones desde las neuronas orexinérgicas hacia el VLPO, por lo que la actividad del VLPO inhibiría las neuronas de orexina, pero no sería inhibido por ellas.

En conjunto, estos datos indican que el VLPO promueve el sueño inhibiendo los centros nerviosos diencefálicos y del tronco del encéfalo promotores de la vigilia, los cuales a su vez, con la excepción de las neuronas orexinérgicas del HL, inhibirían recíprocamente al VLPO durante la vigilia.

6. El modelo de biestable o flip-flop entre la vigilia y el sueño

Una característica fundamental del sueño que lo diferencia de otros estados de dormancia observados en algunas especies animales, es que el sueño es rápidamente reversible, que del sueño a la vigilia y a la atención al entorno se pasa en un tiempo corto, como también se suele pasar en un tiempo relativamente corto de la vigilia al sueño. La alternancia entre el sueño y la vigilia también se caracteriza por la estabilidad de ambos, ya que, aunque hay diferencias entre especies que abarcan desde las siestas frecuentes de las ratas y los ratones durante su período de actividad nocturno, hasta los períodos de sueño y vigilia mucho más largos y separados en noche y día de los primates, o el sueño de un solo hemisferio alternado de los cetáceos, se calcula que las transiciones entre la vigilia y el sueño ocupan alrededor del 2% del tiempo, mientras que el sueño y la vigilia estables ocupan el otro 98% (Saper y cols., 2010; Saper, 2013). Estas características del sueño, junto con las conexiones recíprocas inhibitorias entre el VLPO y los centros promotores de la vigilia, han inspirado el modelo denominado “biestable” o de flip-flop (“biestable” en inglés se dice flip-flop) propuesto por Clifford B. Saper, de la Universidad de Harvard, y su equipo para explicar las transiciones rápidas entre vigilia y sueño y, a la vez, la relativa estabilidad de ambos estados (Saper y cols., 2001; Saper, Scammell y Lu, 2005; Saper y cols., 2010).

Un biestable es un dispositivo eléctrico o electrónico que permite que un sistema capaz de adoptar dos estados diferentes se mantenga de forma estable en uno u otro durante un tiempo, hasta que una perturbación lo hace cambiar rápidamente al otro estado. En el caso del sueño y la vigilia, se trata de explicar la transición rápida y estable entre uno y otro a pesar de que las presiones homeostática y circadiana que gobiernan el ciclo actúan de forma lenta y continua a lo largo de horas, y en sentidos opuestos en momentos determinados, tal como estamos estudiando en este capítulo.

Según este modelo, las conexiones inhibidoras recíprocas entre el VLPO, promotor del sueño, y los centros diencefálicos y del tronco del encéfalo promotores de la vigilia, determinan que sólo uno de los extremos esté activo en cada momento, de forma que el sistema ha de estar en sueño o en vigilia, pero no puede estar en los dos a la vez.

Para mantener el sistema estable resulta clave la actividad de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral que están activas durante la vigilia, señalan sucesos importantes como el hambre o las amenazas, e impulsan el despertar estimulando los centros de la vigilia.

7. El SLD del puente promueve el sueño REM (REM-on) y la SGPAvl del mesencéfalo lo previene (REM-off)

Un hecho característico del sueño de los mamíferos terrestres es la transición entre las fases NREM y REM mientras están dormidos. El sueño humano comienza en la fase de sueño NREM ligero, viene después el sueño NREM profundo, y solo después, transcurrida entre una hora y una hora y media, comienza el primer episodio de sueño REM. Estos ciclos de aproximadamente 90 minutos se repiten con mayores proporciones de sueño REM y menores de NREM conforme transcurre el sueño nocturno. En las ratas de laboratorio las transiciones entre el sueño y la vigilia son más frecuentes, y mientras duermen se producen además más transiciones entre los dos tipos de sueño, aunque el sueño de estos animales comparte con el de los primates, humanos incluidos, la característica fundamental de que tras un período de vigilia, primero aparece el sueño NREM y después el REM, y no se observan transiciones al sueño REM directamente desde la vigilia (Brown y cols., 2012). A continuación vamos a estudiar los sistemas de neuronas que subyacen a las transiciones entre ambos tipos de sueño.

Tal como se sospechaba desde los primeros trabajos de Bremer (1935) y Moruzzi y Magoun (1949) examinados antes, los circuitos neuronales responsables del sueño REM se encuentran en la región del mesencéfalo y el puente, junto a los núcleos responsables de la vigilia. Esa sospecha estaba fundada en que, como sabemos, durante el sueño REM se produce un patrón EEG de ondas desincronizadas, parecido al de la vigilia, que desaparecía al separar el mesencéfalo del prosencéfalo.

Trabajos recientes han revelado que, en la región del tegmento mesopontino, hay un grupo de neuronas ventrales al locus coeruleus y ventrales al núcleo tegmental laterodorsal, y denominadas por eso área sub-LC (en gatos) o núcleo sublateral dorsal (SLD) (en ratas), que son las responsables de la generación del sueño REM.

Las lesiones excitotóxicas del SLD causan una marcada disminución de sueño REM en las ratas (Lu y cols., 2006; Luppi y cols., 2007), por lo que su función sería promover el sueño REM. Aquí nos referiremos a esas células como “neuronas REM-on”, que es como suelen denominarse en la bibliografía científica. Las neuronas REM-on están inhibidas durante la vigilia por conexiones GABAérgicas procedentes de la región ventrolateral de la sustancia gris periacueductal (SGPAvl) (Sapin y cols., 2009), una región del mesencéfalo muy próxima a la SGPA que acabamos de estudiar relacionada con los núcleos del SRAA impulsores de la vigilia. Las lesiones excitotóxicas de estas neuronas SGPAvl causan que las ratas estén el doble de tiempo en sueño REM que antes de la lesión (Lu y cols., 2006), por lo que su función sería bloquear o impedir el sueño REM, y por eso se denominan “neuronas REM-off”. Las neuronas REM-off reciben a su vez conexiones inhibitorias GABAérgicas de las neuronas REM-on del SLD, de forma que ambos centros, el REM-on y el REM-off, se inhiben mutuamente y por eso no pueden estar activos los dos a la vez.

Este patrón de conexiones permite que el sistema pueda funcionar como un biestable o flip-flop similar al que acabamos de estudiar a propósito del mecanismo neural de las transiciones entre el sueño y la vigilia, y puede explicar las transiciones rápidas y estables entre el sueño NREM y el sueño REM (Lu y cols., 2006; Saper y cols., 2010).

El patrón de conexiones inhibitorias recíprocas entre las neuronas REM-on y REM-off explica bastante bien las transiciones rápidas y completas entre el sueño REM y NREM mientras se duerme, pero ¿qué explica que nunca se pase de la vigilia al sueño REM directamente o, en otras palabras, que al sueño REM se pase siempre desde el sueño NREM? Una parte de la explicación a nivel neural de ese hecho, común al sueño de todos los mamíferos, se fundamenta en que las neuronas REM-off reciben conexiones excitatorias procedentes de las neuronas orexinérgicas del HL y también de las neuronas promotoras de la vigilia noradrenérgicas del LC y serotoninérgicas del RD. Esos tres grupos de neuronas están activos durante la vigilia, por lo que su actividad excitadora sobre las neuronas REM-off hace imposible que un animal saludable entre en la fase REM desde la vigilia (otra cosa les sucede a los perros con narcolepsia). Una vez que el animal se duerme, esos tres grupos de neuronas cesan en su actividad y las neuronas REM-off dejan de estar activadas. También es importante recordar que, al comenzar el sueño, las neuronas REM-off son inhibidas por la acción de las neuronas del VLPO extendido. Con las neuronas REM-off inhibidas al comenzar el sueño, ya es posible que el biestable REM-off – REM-on pueda comenzar a oscilar entre las dos posiciones, dando lugar al cambio de fases entre el sueño NREM y REM (Lu y cols., 2006; Siegel, 2006). Lo que no se sabe es qué inicia el sueño REM, o qué activa las neuronas REM-on. Tampoco se ha descrito hasta la fecha ninguna sustancia que actúe como sustrato fisiológico de un proceso homeostático específico para el sueño REM y pueda impulsarlo de forma análoga a como hace la adenosina con el sueño NREM.

Este modelo de biestable REM-on – REM-off basado en conexiones recíprocas inhibitorias GABAérgicas entre el SLD y la SGPAvl es alternativo al modelo clásico de interacción recíproca entre los sistemas colinérgicos y monoaminérgicos originados en el tronco del encéfalo para explicar la generación del sueño REM (McCarley y Hobson, 1975).

Según el modelo propuesto por Saper y cols. (2010) los dos biestables, el de sueño–vigilia y el de REM-on– REM-off, se acoplan para permitir las transiciones rápidas, estables y ordenadas entre la vigilia y el sueño y, una vez en estado de sueño, entre las fases NREM y REM.

La activación de las neuronas REM-on da lugar a la activación de los mecanismos nerviosos que subyacen a las características del sueño REM, en concreto, mediante conexiones inhibitorias hacia la médula espinal se produce la parálisis de la musculatura esquelética, con excepción de la musculatura ocular y la necesaria para respirar, y mediante conexiones excitatorias hacia la corteza cerebral se produce el EEG desincronizado que acompaña a la generación de ensueños.

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