Trastornos de la diferenciación sexual del sistema reproductor

La diferenciación sexual de las gónadas, el sistema reproductor interno y los genitales externos presenta gran complejidad genética. En cualquier paso de los procesos anteriormente descritos se puede producir un fallo debido a mutaciones genéticas o agentes externos, e interferir el proceso normal de diferenciación. Aproximadamente, cada 4.500 nacimientos se presenta un Trastorno del Desarrollo Sexual (TDS). Hasta fechas recientes los TDS se denominaban intersexos, término que se ha abandonado por su carácter peyorativo (Oçal, 2011).

Hay la costumbre de abordar los trastornos de la diferenciación sexual como problemas exclusivos de la urología o la ginecología. Sin embargo, como hemos visto anteriormente todos los tejidos del organismo se diferencian sexualmente y ello incluye al cerebro que se encarga de la organización de las conductas reproductoras. Además, como se verá, los TDS influyen en la diferenciación de la identidad de género y la orientación sexual. Por este motivo, es instructivo analizar en conjunto el sistema reproductor, el cerebro y la conducta sexual y comprobar la armonía necesaria entre los niveles funcionales: genético, hormonal y cerebral.

La asignación de sexo y género la realiza el obstetra o la comadrona y se guían por la apariencia de los genitales externos del niño al nacer. Esta decisión va a condicionar la vida de la niña o el niño para siempre.

Afortunadamente, se ha demostrado que es una forma de tipificar el sexo muy eficaz. Sin embargo, cuando un recién nacido presenta anormalidad o ambigüedad en los genitales se produce una situación muy difícil para el personal médico y los padres con respecto a la asignación de género, puesto que es precisa la cirugía genital y los cuidados, a veces de por vida, de estas personas. Además, para complicar más el panorama, algunos TDS están asociados a otras patologías médicas o pasan inadvertidos al nacer y se manifiestan en la pubertad. Los TDS plantean a la psicología el reto de acertar en el manejo del ajuste personal y social durante el desarrollo de una persona cuya asignación de sexo y género fue problemático al nacer.

El proceso de diferenciación sigue la línea: diferenciación de las gónadas ⇒ diferenciación del sistema reproductor interno, los genitales externos y el cerebro ⇒ diferenciación de la conducta. La producción de andrógenos y hormona antimulleriana por parte del testículo garantiza la diferenciación del macho. La ausencia de testosterona y de hormona antimulleriana conduce a la diferenciación del tracto reproductor de la hembra. Los TDS van a ocurrir no sólo por grandes anomalías cromosómicas sino también por mutaciones en genes concretos que regulan la diferenciación sexual (Oçal, 2011). En consecuencia, son desarrollos atípicos que pueden ayudar a comprender los mecanismos hormonales y genéticos de la diferenciación sexual del cerebro y su relación con la identidad de género y la orientación sexual.

1. Clasificación de los Trastornos del Desarrollo Sexual

Hay tres grandes grupos de trastornos, los que tienen su origen en anormalidades cromosómicas y los trastornos gonadales y/o hormonales que afectan al desarrollo del sistema reproductor de varones XY y mujeres XX. A continuación vamos a abordar algunos TDS que ilustran la función de los genes y las hormonas en el desarrollo del sistema reproductor y la conducta.

2. Trastornos cromosómicos

2.1. Mujeres X0 (Síndrome de Turner) (ST)

Es la anormalidad de los cromosomas sexuales más frecuente, afecta a una de cada 2500 niñas recién nacidas. Consiste en la ausencia total o parcial de uno de los cromosomas X. En la mayoría de los casos consiste en una monosomía 45, X, y el cromosoma X procede de la madre. En otros casos, se observan duplicación o deleción de algún brazo del cromosoma, brazo largo en anillo (rX) o incluso mosaicismo (45, X/46, XX) (Hong y col., 2014). Todas estas variantes justifican un amplio espectro de casos en el ST. Como consecuencia de los cambios cromosómicos las personas con este síndrome son haploinsuficientes para algunos genes (Ranke y Saenger, 2001).

Las pacientes con monosomía X son las que tienen un fenotipo más severo. En estos casos, las principales características son la disgenesia ovárica (ovarios no desarrollados y disfuncionales), fenotipo de mujer y baja estatura con aspecto dismorfo. Los órganos sexuales internos y externos son femeninos pero al no funcionar los ovarios hay una carencia en la producción de estrógenos y no se presenta la pubertad, no hay menarquía y son infértiles. En los casos de ausencia completa del segundo cromosoma X los ovarios no se desarrollan o se desarrollan no funcionales (disgenesia) porque se requieren los dos cromosomas X para su diferenciación y desarrollo. Sin embargo, estas personas se desarrollan como mujeres con órganos sexuales internos y externos femeninos. Al acercarse la edad se induce la pubertad con estrógenos y se mantiene el tratamiento hormonal de por vida (Ranke y Saenger, 2001).

En el ST no sólo se afecta el sistema reproductor. Las mujeres con este síndrome pueden presentar anomalías cardiacas y renales, problemas metabólicos conducentes a la obesidad, enfermedades autoinmunes y menor desarrollo que refleja afectación del sistema esquelético y la hormona del desarrollo.

¿Cómo es el cerebro de niñas ST antes del tratamiento hormonal? Contestar a esta pregunta es importante porque nos indica cómo es el desarrollo del cerebro de las mujeres en ausencia de estrógenos. Marzelli y cols (2011) han comparado estas chicas con un grupo de chicas control de similar edad. Los cerebros de las chicas ST tienen el mismo volumen total de sustancias gris y blanca que el grupo control. Sin embargo, la distribución es diferente. Las chicas ST tienen bilateralmente menos volumen de sustancia gris en las circunvoluciones precentral y postcentral y en el lóbulo parietal que el grupo control mientras que presentan mayor volumen que éste en la ínsula, el lóbulo temporal izquierdo y el putamen derecho.

Aunque el IQ es generalmente normal, las mujeres con ST muestran dificultades con las habilidades espaciales y la memoria verbal. Estos aspectos de su conducta correlacionan con el menor volumen del lóbulo parietal y las regiones pre- y post-central como se ha visto anteriormente. Las funciones ejecutivas también se ven afectadas (Hong y Reiss, 2012). Además, presentan baja autoestima, timidez y ansiedad social. Todo el cuadro psicopatológico se puede mejorar induciendo la pubertad, la terapia hormonal sustitutiva, la cirugía estética y el apoyo psicológico para manejar la dismorfia corporal.

La orientación sexual en estas personas es heterosexual. Es interesante recordar que en el ST hay una carencia de estrógenos hasta la terapia sustitutiva de la pubertad. La actividad sexual depende del cuadro psicológico general y la confianza en el aspecto corporal.

Aquellas mujeres con ST que tienen pareja valoran su actividad sexual como satisfactoria. Se desconoce si el cuadro psicológico que se ha descrito es consecuencia de la ausencia de los estrógenos, a la percepción de la dismorfia corporal o ambos factores.

2.2. Hombres XXY (Síndrome de Klinefelter) (SK)

El SK es la forma más frecuente de variación cromosómica (aneuploidia) en varones, afecta a uno de cada 660 recién nacidos. Se caracteriza por un cariotipo 47, XXY, hipogonadismo, testículos pequeños, criptorquidia, azoospermia e infertilidad. El SK constituye el 11% de los casos de azoospermia y el 3% de los casos de infertilidad masculina. Otras variantes del SK son 48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXXY y los casos de mosaicismo (47,XXY/46,XY). Estos últimos son los menos severos. Como quiera que la expresión fenotípica no es llamativa, el SK raramente es diagnosticado en la niñez, un 10% de los casos se diagnostica durante la pubertad y sólo el 25% en la edad adulta, cuando se presentan problemas de infertilidad del varón. Se ha descrito que los niveles de testosterona prenatal y postnatal son bajos, aunque no hay acuerdo en este punto. En el adulto los niveles suelen ser bajos (Nieschlag, 2013).

Aparte de la infertilidad, los varones con SK tienen una estatura superior a la media como consecuencia de afectación del desarrollo esquelético y, además, presentan desarrollo de las mamas (ginecomastia). También mayor riesgo de diabetes, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo y enfermedades autoinmunes. Estas co-morbilidades reflejan que la aneuploidia XXY afecta diferentes tejidos del organismo (Nieschlag, 2013).

¿Qué impacto tiene sobre el cerebro un cromosoma X adicional en un varón XY? Hay un estudio reciente que observa que en chicos SK, antes del tratamiento de androgenización con testosterona, hay una disminución del volumen de la corteza de los lóbulos occipital y parietal y un incremento de volumen en la ínsula y la corteza temporal con respecto a dos grupos control de chicos y chicas adolescentes (Hong y cols., 2014). Se producen cambios prácticamente en las mismas estructuras que en el ST y que fueron descritos en la sección anterior. El estudio de Hong y col., es especialmente interesante porque añade chicas ST. Al comparar a los grupos SK y ST apreciaron un efecto lineal dependiente del número de cromosomas X. A más cromosomas X los efectos encontrados en las regiones parieto-occipitales y la ínsula son mayores.

También se han descrito diversos grados de afectación cognitiva con relación al lenguaje y las habilidades espaciales. La región parietal es importante para las funciones espaciales y hemos visto que está afectada en adolescentes con SK. Los varones SK presentan mayor morbilidad psiquiátrica para depresión, autismo, ansiedad, hipo/híper actividad y esquizofrenia.

Con el fin de masculinizar, se recomienda la terapia sustitutiva con andrógenos al alcanzar la pubertad.

Sin embargo, con respecto al género y la orientación sexual los varones SK presentan un espectro amplio.

Según Diamond y Watson (2004), en la mayoría la identidad de género es congruente con los genitales masculinos. Sin embargo, un porcentaje no pequeño eligen vivir como mujeres aunque en la adolescencia se les impusiera la masculinización; también los hay que prefieren una vida andrógina sin tratamiento con testosterona. Con respecto a la orientación sexual se observa tanto heterosexualidad como la homosexualidad.

El amplio espectro que muestran los hombres SK con respecto a la identidad de género y la orientación sexual puede ser un reflejo de la mayor o menor androgenización experimentada por sus cerebros en épocas pre y post-natal. Los niveles bajos de testosterona en esos periodos podrían facilitar la disforia de género (transexualidad) y la orientación homosexual.

3. Trastornos relacionados con los receptores o el metabolismo de los andrógenos en hombres XY y mujeres XX

3.1. Síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA)

El SIA fue clínicamente caracterizado por Morris (1953) a mediados del siglo pasado. En su forma completa, es un trastorno de resistencia a los andrógenos que produce un fenotipo de mujer en un varón con cariotipo XY y testículos. Los testículos son funcionales y producen andrógenos que alcanzan una concentración normal apropiada a cada edad. El SIA se debe a una mutación en el gen del receptor de andrógenos (RA) que se localiza en el cromosoma X. El RA es un factor de transcripción que es miembro de la superfamilia de los receptores nucleares. En su forma incompleta el SIA se manifiesta con fenotipo de varón con ginecomastia durante la adolescencia e infertilidad (Hughes y col., 2012).

El SIA completo (SIAC) se suele diagnosticar porque en niñas se aprecia dos abultamientos inguinales en los labios mayores o porque en la adolescencia presentan amenorrea. El desarrollo del fenotipo de mujer se debe a dos factores. En primer lugar, el RA no es eficaz y los andrógenos no ejercen sus efectos sobre el ADN; por otra parte, los andrógenos circulantes son aromatizados a estradiol y éste ocasionará el desarrollo de los caracteres secundarios femeninos. No suelen presentar vello púbico ni en axilas que depende de los andrógenos corticosuprarrenales (Minto y cols., 2003).

Los individuos con SIAC no tienen ovarios ni trompas de falopio. En el SIAC completo no tienen útero, cérvix ni vagina proximal debido a la acción de la hormona antimulleriana producida por las células de Sertoli del testículo.

El desarrollo psicosexual del SIAC es femenino, la identidad de género es de mujer y la orientación heterosexual. Los estudios sobre sexualidad más antiguos (Minto y cols., 2003) observaron algún tipo de disfunción sexual en relación con dificultad para la penetración debido a menor longitud de la vagina. Con respecto a la sexualidad no se encuentran diferencias entre mujeres SIAC y mujeres controles en relación con fantasía, activación sexual, deseo, y experiencia de orgasmos (Wilson y cols.,2011). En los casos de SIA incompleto algunos individuos sienten que son varones y los tratamientos en la niñez (castración) plantean un serio problema.

Sólo hay un trabajo en la literatura científica que aborde el cerebro de mujeres SIAC (Tank y col., 2015).

Se sabe que los hombres y las mujeres difieren en las habilidades espaciales, los hombres resuelven mejor los test de rotación mental de figuras geométricas (Voyer y col., 1995). Utilizando resonancia magnética funcional las mujeres SIAC muestran un patrón de activación en el lóbulo parietal similar a las de las mujeres control, lo que indica una feminización del lóbulo parietal en el síndrome SIAC y que el dimorfismo sexual en la rotación mental se debe a la funcionalidad del RA antes o inmediatamente después del nacimiento que es cuando los andrógenos se encuentran a un nivel alto en el feto y el recién nacido.

3.2. Síndrome de hiperplasia adrenal congénita (HAC)

La HAC es un trastorno autosómico recesivo que ocurre en uno de cada 5000-15000 nacimientos. En el 95% de los casos se debe a una mutación del gen CYP212A que codifica la enzima 21-hidroxilasa (21OH). La deficiencia de 21-OH impide la formación de cortisol y las sustancias precursoras del cortisol inclinan el metabolismo a una superproducción de andrógenos en la corteza de las glándulas suprarrenales. Los niveles de andrógenos están incrementados desde la vida fetal de las niñas y, en consecuencia, al nacer presentan cierto grado de masculinización en los genitales.

El grado de masculinización puede variar desde una hipertrofia simple del clítoris hasta la fusión parcial de los labios mayores que presentan una apariencia parecida al escroto (New y cols., 2013). El diagnóstico se hace pronto al nacer, se emplea tratamiento hormonal sustitutivo y cirugía para feminizar los genitales en la infancia. Se crían como niñas.

El volumen del cerebro de las niñas con HAC es el propio de su sexo. Sin embargo presentan una disminución del volumen de la amígdala (Merke et al., 2003).

Pero lo que más llama la atención es la existencia de zonas de hiperintensidad (brillo) en las imágenes de la sustancia blanca que pueden indicar pérdida de mielina o de consistencia de los axones en esas regiones (Mnif y col., 2013). Hasta el presente no se ha podido dilucidar si los cambios observados se deben al exceso de andrógenos prenatales, el bajo nivel de glucorticoides o una combinación de ambos.

Las niñas con HAC presentan inclinación por juegos típicos de niños y prefieren jugar con niños.

Aunque la gran mayoría de las mujeres con HAC están contentas con su identidad de género como mujer, una pequeña minoría (3-4%) desean vivir como hombres (Hines, 2006). En relación con la orientación sexual, la gran mayoría de los estudios señalan que las mujeres que sufrieron HAC en útero es menos probable que sean exclusivamente heterosexuales sino más bien bisexuales. Hay una reducción de la heterosexualidad tanto en el ámbito de la fantasía como de las relaciones sexuales, especialmente a partir de la pubertad. Estos aspectos de la orientación sexual son dependientes del grado de exposición a los andrógenos en vida fetal (Hines, 2011).

4. Disruptores endocrinos

En apartados anteriores se ha visto que el desarrollo y diferenciación del sistema reproductor está controlado por genes que gobiernan las hormonas, las enzimas del metabolismo hormonal y los receptores para las hormonas. Variaciones en cualquiera de estos niveles producen trastornos más o menos severos en la diferenciación y desarrollo del aparato reproductor que están asociados a aspectos psicológicos como son la identidad de género y la orientación sexual. Hay compuestos químicos naturales e industriales que mimetizan o antagonizan los efectos de los andrógenos o los estrógenos y, por lo tanto, interfieren en la normal diferenciación sexual del organismo (Svechnikov y col., 2014). A estos compuestos se los denomina colectivamente interruptores o disruptores endocrinos (DE).

Los compuestos estrogénicos con efectos de DE se clasifican en dos grupos. Los xenoestrógenos, que son compuestos no esteroideos que se utilizan en la industria y la agricultura y los fitoestrógenos, sustancias no esteroideas que se encuentran de modo natural en las plantas y los hongos (Weiss, 2011). Los DE o se inhalan en la atmósfera o se ingieren en la dieta.

Dos hechos han dirigido la investigación hacia los DE. En primer lugar, entre los años 40 y 70 del pasado siglo para evitar el aborto espontáneo en mujeres se las trató con dietilestilbestrol, fármaco sintético no esteroideo con potentes efectos estrogénicos. Con el tiempo se comprobó que esta sustancia afectaba el desarrollo del sistema reproductor y se asociaba a cáncer de testículo y de vagina en edad adulta. Más adelante, también se comprobó un incremento de los trastornos del sistema reproductor en el varón (criptorquidia, hipospadias, baja producción de esperma). A partir de estos hechos, durante los últimos decenios se propuso la hipótesis de que los DE también podrían causar trastornos en los sistemas reproductor y nervioso y afectar a la conducta sexual. Esta hipótesis está ampliamente demostrada con modelos animales, en la especie humana es más complejo demostrar la causalidad porque los estudios tienen que ser de correlación o transversales.

Para que el varón sea fértil es importante que durante la vida fetal los testículos desciendan desde la cavidad abdominal hasta el escroto siguiendo el conducto inguinal. En la criptorquidia se produce un descenso incompleto de uno o los dos testículos que se corrige quirúrgicamente a los pocos meses de nacer. El descenso de los testículos está regulado por la testosterona y la Insl3, dos hormonas producidas por las células de Leydig de los testículos fetales. Insl3 estimula el desarrollo del gobernaculum testis (gobernáculo) que fija los testículos cerca en la apertura interna del conducto inguinal. Los testículos emigran al escroto unidos al gobernáculo que, posteriormente degenera. El proceso de migración de los testículos al escroto depende de la Insl3. La disfunción de las células de Leydig retiene a los testículos en el abdomen o el conducto inguinal. La criptorquidia tiene un origen genético, cualquier mutación que afecte a la síntesis de testosterona o la de Insl3 producirá criptorquidia. El origen genético del trastorno es avalado por estudios que señalan una incidencia familiar mayor y también entre hermanos. Sin embargo, hay datos que sugieren que también puede ser inducido por agentes externos. Los efectos de los DE han sido revisados recientemente con respecto a la criptorquidia y otras disgenesias testiculares (Svechnikov y col., 2014). Los polibromofenilos, que se utilizaban en los plásticos empleados en electrónica, y los pesticidas se encuentran en mayor concentración en la leche de las madres que tienen hijos con criptorquidia. Hay que recordar que estas sustancias tienen efectos antiandrogénicos y, en consecuencia, pueden impedir la acción de la testosterona en el descenso del testículo.

También se ha observado que los niños nacidos de madres tratadas con dietilestilbestrol tienen una mayor incidencia de criptorquidia que se podría explicar por los potentes efectos estrogénicos de esta sustancia, capaces de suprimir la producción de testosterona e Insl3 por las células de Leydig fetales (Svechnikov y col., 2014).

5. Qué nos enseñan los trastornos del desarrollo sexual

En primer lugar, y como era de esperar, que existe una relación entre genotipo y fenotipo tanto a nivel morfológico, fisiológico como conductual. Variaciones en el número de cromosomas, los receptores de las hormonas gonadales o las enzimas que intervienen en el metabolismo de los esteroides producen cambios morfológicos, fisiológicos y conductuales relacionados con la reproducción y la conducta sexual.

Desde el punto de vista de la reproducción y la sexualidad el gen SRY y la testosterona son determinantes para la diferenciación sexual del cerebro y la conducta masculina. La ausencia del cromosoma Y (no hay gen SRY ni producción significativa de testosterona) produce un fenotipo de hembra y conducta heterosexual femenina en las mujeres XO (síndrome de Turner). Si se añaden más cromosomas X al varón, como sucede en el síndrome de Klinefelter se deteriora en diverso grado la androgenización de estas personas y se producen efectos en el sistema reproductor (infertilidad) y la probabilidad de sentir incongruencia de género (transexualidad) u orientación homosexual es mayor que en la población en general.

Otros hechos que apoyan la importancia de la testosterona los proporcionan el SIA y HAC. Si en un varón XY se produce testosterona pero no es funcional se desarrolla un fenotipo de mujer con identidad de género de mujer y orientación heterosexual. Sin embargo, cuando una mujer XX se androgeniza, como es el caso de la HAC, el fenotipo, dependiendo del grado de androgenización, se masculiniza y aumenta la probabilidad de orientación bisexual.

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