Control neurohormonal de la conducta sexual de la hembra

La reproducción requiere el apareamiento de dos individuos de diferente sexo. Por razones de claridad la hembra y el macho se abordan por separado pero, en realidad lo que ocurre en la naturaleza es una conducta interactiva de los dos sexos en la que cada paso tiene consecuencias fisiológicas y conductuales para ambos.

Si se hiciera una encuesta sobre la finalidad de la conducta sexual algunas personas contestarían que es la obtención de placer; sin embargo, el fin de esta conducta es transmitir el ADN. El placer que conlleva la conducta sexual forma parte del sistema motivacional y de incentivo que incrementa la probabilidad de la cópula.

En los mamíferos, la hembra determina cuándo hay cópula. Sólo las hembras en celo (estro) son receptivas a los intentos del macho para cubrirlas. Si la hembra no está en celo, por mucho que el macho intente montarla no responde con el reflejo de lordosis que es imprescindible para la penetración y eyaculación. En los primates y en nuestra especie el tema es mucho más complejo como se verá más adelante.

Para comprender los aspectos de atracción, motivación y ejecución de la conducta sexual, los modelos animales son imprescindibles para identificar los circuitos cerebrales que controlan la lordosis y cómo se activan por la acción de las hormonas procedentes de las gónadas.

Las hormonas, tanto prenatales como postnatales, intervienen en la conformación y expresión de la conducta sexual aumentando la probabilidad de expresión de ésta. Sin embargo, hay que tener en cuenta que unas veces lo hacen directamente actuando sobre los circuitos que controlan las conductas sexuales mientras que en otras actúan indirectamente por sus acciones sobre los sistemas sensoriales y motores, y los relacionados con la activación, la motivación, la emoción y el aprendizaje.

1. La hembra muestra el reflejo de lordosis poco después de nacer

Un aspecto poco estudiado, pero crucial para comprender la función del dimorfismo sexual en el cerebro, es la ontogenia de la conducta sexual de la hembra.

Sorprende que tanto la hembra como el macho recién nacidos tengan capacidad de expresar el reflejo de lordosis. A los 6 días de edad (en la rata el destete de las crías se produce a los 21 días) tanto la hembra como el macho sin ningún tratamiento hormonal son capaces de mostrar conductas receptivas (lordosis) y proceptivas (movimiento de las orejas) si se les estimulan los flancos del cuerpo. Inyectando benzoato de estradiol (BE) la lordosis y el movimiento de las orejas se hacen más intensos (Williams, 1987). Por tanto, la hembra y el macho poseen las estructuras y circuitos nerviosos necesarios para la expresión de este reflejo. Además, estos circuitos son susceptibles de ser activados por los estrógenos porque responden más intensamente con el BE. A los 15 días de edad, si se administran dosis fisiológicas de estradiol y progesterona sólo la hembra muestra lordosis y movimiento de las orejas (Kow y cols., 2007). Estos experimentos sugieren que no sólo la hembra sino también el macho poseen los mecanismos neurales necesarios para la expresión de las conductas receptivas y proceptivas propias de la hembra.

En el macho desaparecen cuando comienzan a desfeminizarse las estructuras relacionadas con la conducta femenina. Como veremos, el reflejo de lordosis quedará inhibido en el macho de forma permanente y en la hembra también, pero en ésta periódicamente se desinhibirá durante el estro (celo) por la acción cíclica del estradiol y la progesterona.

Se estudió que en el inicio del desarrollo hay bipotencialidad en los sexos con respecto a la diferenciación de las gónadas, el sistema reproductor interno y los genitales externos que se resolvía con la diferenciación propia del macho y de la hembra. Ahora también se comprueba un proceso similar con respecto a la conducta de sexual y las estructuras cerebrales que la soportan.

2. Control hormonal de la conducta sexual de la hembra

2.1. Activación hormonal de la conducta sexual de la hembra

Estudios en roedores

En la hembra, las fluctuaciones de las hormonas ováricas son importantes en la pubertad, en el mantenimiento de los ciclos estrales y menstruales, la preñez y la menopausia. Ahora nos interesa la regularidad de los ciclos estrales ya que en el día de celo (o estro) se desinhibe la conducta de lordosis de la hembra. La regularidad de estos ciclos se ha estudiado con profundidad en los roedores y se debe a la secuencia en la producción de hormonas de las gónadas. El incremento progresivo de los niveles en suero de estradiol producido por los ovarios durante los días de diestro conduce a que en el día de proestro se provoque un incremento brusco de progesterona y un disparo de hormona luteínica. La LH es necesaria para que se produzca la ovulación y la secuencia estradiol-incremento de progesterona, induce la receptividad de la hembra (desinhibición del reflejo de lordosis) durante la noche del proestro y el día del estro. En la rata de laboratorio el ciclo dura cinco días. En otras especies el ciclo tiene duración mensual o estacional (cuadro 4).


Cuadro 4. Características del ciclo estral o menstrual en algunas especies

Las hembras de los mamíferos presentan periodos cíclicos de actividad (estro) e inactividad sexual (diestro) que están controlados por los ciclos de hormonales del ovario. Si se tiene en cuenta la función del coito en la ovulación y la presencia de un cuerpo lúteo funcional (necesario para la gestación) se diferencian tres tipos de ciclo:

  1. La ovulación ocurre de forma espontánea y se establece un cuerpo lúteo. En estos casos la duración del ciclo estral (o el menstrual) es larga y varía de los 16 días del cobaya a los 28 en los primates. La receptividad ocurre alrededor de la ovulación.
  2. La ovulación es espontánea, pero el cuerpo lúteo no se forma si la hembra no copula y queda preñada. La duración del ciclo es de 4 0 5 días como sucede en la rata y el hámster. La receptividad máxima ocurre alrededor de la ovulación.
  3. La ovulación se produce a continuación del coito. La hembra se mantiene en estro (celo) hasta que copula. La cópula cesa el estro, produce la ovulación y la formación del cuerpo lúteo. Es el caso del gato cuyo ciclo dura 16 días y, posiblemente, el conejo.
Duración del ciclo (días) Duración del celo (estro)
Cobaya 16-18 6-12 horas
Perro 60-64 7-9 días
Yegua 21 5-9 días
Oveja 16-18 20-30 horas
Vaca 21 14-18 horas
Rata 4-5 4-20 horas
Cerda 21 70-80 horas
Baboon 28-30 Variaciones individuales a lo largo del ciclo
Macaco Rhesus 28-30 (ciclo menstrual) Variaciones individuales a lo largo del ciclo
Humanos 28-30 (ciclo menstrual) La conducta sexual puede ocurrir durante todo el ciclo menstrual (no hay celo)

Desde mediados del siglo pasado, cuando comienza el estudio científico de la conducta sexual en los laboratorios de Beach y Young, se sabe que la conducta reproductora de la hembra depende del estradiol y la progesterona. La rata adulta ovariectomizada pierde la capacidad de mostrar la respuesta de lordosis y la recupera cuando se le administra sistemáticamente dosis fisiológicas de estradiol. La recuperación de la lordosis es más completa si la administración de estradiol se 40 combina con la de progesterona (Pfaff, 1980). En las ratas ovariectomizadas y tratadas con estradiol, tanto la progesterona como la GnRH sincronizan la lordosis con la ovulación. En el proceso neuroendocrino que gobierna la respuesta de lordosis parece que la función de la progesterona en el hipotálamo ventromedial es crítica, porque la administración de sondas antisentido al ADN que impiden la formación del ARNm que produce el receptor de progesterona reduce significativamente la lordosis y las conductas proceptivas de la hembra (Ogawa y cols., 1994). El conjunto de estos experimentos señalan un aspecto esencial de la conducta sexual en los roedores: el estradiol y la progesterona activan la conducta sexual de la hembra al desinhibir la respuesta de lordosis que se encuentra bajo una inhibición tónica.

¿Dónde actúan el estradiol y la progesterona para producir la conducta receptiva de la rata hembra? Directamente sobre células del hipotálamo. Esto se sabe porque ratas hembras, a las que se les ha hipofisectomizado y ovariectomizado, eliminando el funcionamiento del eje neuroendocrino hipotálamo-hipófisisovario, si se les inyecta estradiol y progesterona muestran la respuesta de lordosis ante la estimulación del macho (Pfaff y col., 1994).

La importancia del estradiol en la conducta sexual de la hembra también se ha comprobado en especies de órdenes tan diferentes como son los carnívoros y los ungulados (Capelleti y Wallen, 2015).

Estudios en primates

En la hembra de la mayoría de las especies de mamíferos que no son primates los mecanismos sexuales tanto fisiológicos como conductuales están restringidos a los días fértiles, como demuestran los experimentos realizados con ratas en los que se aprecia que las mismas hormonas que controlan la ovulación gobiernan la conducta sexual. Sin embargo, en los primates y en nuestra especie no es preciso que esté ajustada la fertilidad con la conducta sexual (cuadro 4).

En los primates, la motivación sexual tiende a coordinar la conducta sexual con la fertilidad pero hay independencia entre el estado hormonal y la conducta sexual. Este mecanismo, que es único para los primates y la especie humana, permite la participación de variables sociales. El desarrollo de esta sexualidad compleja comienza a manifestarse en la adolescencia, cuando la hembra del macaco muestra motivación sexual influenciada por las hormonas y conducta sexual modulada socialmente (Wallen & Zehr, 2004). De todas formas, con sus peculiaridades, en los primates también se observa la activación hormonal de la conducta sexual de la hembra.

Los macacos son estacionales, tanto el macho como la hembra presentan una supresión del funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas durante la primavera y el verano. Las hembras de macaco tienen ciclos menstruales y, en las épocas de ciclicidad, alrededor de la ovulación presentan cambios en la región genital, tumefacción y secreciones vaginales, y exhiben conductas proceptivas y receptivas. Las hembras de mayor rango alcanzan antes la pubertad, la madurez sexual y quedan preñadas antes que las de rango social inferior. La hembra adulta expresa motivación sexual buscando mayor proximidad con el macho y realizando conductas de solicitación (golpes con la mano, presentación de los cuartos traseros, carreras, etc.). Las hembras de mayor rango social muestran mayor número de conductas de solicitación al macho e impiden que las de menor rango se acerquen a él (Wallen & Zehr, 2004).

Las hormonas del ovario activan la conducta sexual de la hembra de macaco pero en interacción con variables sociales. Cuando la hembra se empareja con un macho muestra un pico de actividad sexual alrededor de la ovulación y cierta actividad sexual en el resto del ciclo, los niveles de estradiol correlacionan positivamente con la motivación de la hembra y ésta es mayor cuando los niveles de estradiol son más altos antes de la ovulación (Wallen y Zehr, 2004). Sin embargo, correlacionan negativamente con los niveles de progesterona después de la ovulación y no correlacionan con los niveles de testosterona.

El estradiol es crítico para la conducta sexual de la hembra. La hembra de macaco ovariectomizada en interacción con machos presenta menor número de conductas de aproximación, solicitación y contacto sexual que las hembras ovariectomizadas y tratadas con BE (Thorton y Goy, 1986). En los primates, la hembra mantiene, aunque en menor grado, las conductas sociales y sexuales después de la ovariectomía. En la rata como se vio anteriormente la conducta sexual de la hembra cesa por completo después de la ovariectomía. La experiencia y la buena ejecución sexual cuentan en la hembra de macaco. Chambers y Phoenix (1986) compararon la conducta de hembras con alta y baja ejecución sexual después de la ovariectomía y comprobaron que las hembras con alta ejecución mostraron más conductas de solicitación, fueron montadas y penetradas con eyaculación por el macho más veces que las hembras de baja ejecución que habían recibido BE.

La jerarquía social entre las hembras es importante, la propia organización social jerárquica crea tensión, las hembras de más alto rango experimentan menos estrés que las de bajo rango. En esta estructura social la administración de estradiol a todas las hembras produce un incremento de la motivación sexual en las de alto rango de una forma dependiente de dosis mientras que no ejerce ningún efecto en las hembras subordinadas (Reding y cols., 2012). Todos los experimentos indican que el estradiol es crítico en la motivación sexual de la hembra de macaco pero que también hay una interacción de las variables sociales.

Estudios en la especie humana

En roedores y primates el estradiol juega una función importante en la motivación sexual de la hembra, ¿sucede lo mismo en la hembra de nuestra especie? Si los estudios con primates ofrecen dificultades de diseño por la importancia de las variables sociales podemos suponer que la riqueza de esas variables en nuestra especie hace muy difícil responder a esta pregunta.

Los datos que se poseen indican que las hormonas del ovario (estradiol, progesterona y testosterona) modulan la motivación sexual en la mujer. Cuando disminuye o cesa en el ovario la producción de esteroides debido a la menopausia, o después de ovariectomía bilateral, se produce una disminución importante del deseo sexual. El Women’s International Study of Health and Sexuality (Leiblum y col., 2006) recoge que el 9% de las mujeres después de la menopausia y el 26% de las que entran en menopausia después de la cirugía, experimentan una pérdida de deseo sexual que es persistente y, a veces, estresante.

Para estudiar si las hormonas del ovario modulan la motivación sexual de la mujer hay que establecer correctamente qué conductas se miden y cuándo hay que tomar muestras de las hormonas durante el ciclo menstrual. Las primeras investigaciones definían la motivación sexual de la mujer por la frecuencia de las relaciones sexuales (frecuencia de coitos) y encontraron que ésta no se modificaba a lo largo del ciclo menstrual (James, 1971). Sin embargo, al contrario que las hembras de otras especies de mamíferos, la mujer es capaz de mantener relaciones sexuales independientemente de los niveles hormonales e, incluso, del nivel de deseo sexual. En la mujer, y entre otras variables, las relaciones sexuales están influenciadas por:

  1. la motivación sexual del varón;
  2. convenciones culturales y tabúes (por ejemplo, evitar el coito durante la menstruación);
  3. sortear la concepción;
  4. la organización de la sociedad: la frecuencia varía con el día de la semana, las celebraciones, las vacaciones, etc. y,
  5. la utilización de medios anticonceptivos orales o mecánicos.

Con tantas variables es lógico que no se encuentre relación entre las hormonas y la frecuencia de las relaciones sexuales de la mujer. Sin embargo, cuando en lugar de medir la frecuencia se evalúa el deseo sexual éste se asocia a las fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual (Adams y col., 1978; Capelletti y Wallen, 2016). Cuando a la mujer se le pregunta cuándo ha sentido deseo sexual, independientemente de si tuvo o no relaciones sexuales, se observa un pico de deseo a mitad del ciclo menstrual. Esto se ha comprobado en estudios que recogían más de veinte mil ciclos menstruales (Stanislaw y Rice, 1988). Si volvemos a la conducta, los estudios de mujeres heterosexuales señalan que a mitad de ciclo decrece la actividad sexual en las que no utilizan medios anticonceptivos mientras que se registra un aumento en las que si los emplean. Estos datos también se han confirmado con mujeres lesbianas (Capelletti y Wallen, 2016).

El otro aspecto técnico a tener en cuenta para medir la motivación sexual en la mujer es cómo y cuando se deben medir las hormonas. Hasta que no se introdujeron las técnicas de radioinmunoensayo para cuantificar las hormonas no fue posible trabajar con precisión esta variable. Además, como en el ciclo menstrual se producen fluctuaciones en varias hormonas, éstas hay que valorarlas diariamente durante todo el ciclo.

Cumpliendo estas premisas, se comprobó que un incremento del estradiol y sus metabolitos en suero, orina y saliva a mitad de ciclo coincide con mayor deseo sexual en la mujer (Capelletti y Wallen, 2016).

En mujeres fértiles y con ciclos normales, ¿está asociada la fluctuación de testosterona con el deseo sexual de la mujer? (cuadro 5) Hay estudios que correlacionan la media de los niveles de testosterona o los picos de ésta durante el ciclo menstrual con un aumento del deseo sexual en la mujer (Van Goozen y col., 1997). Si embargo, estos estudios no tomaron muestras diarias de sangre de las mujeres estudiadas y las fluctuaciones de testosterona son importantes. Un trabajo reciente (Roney y Simons, 2013) ha medido diariamente en la saliva de mujeres jóvenes estradiol, progesterona y testosterona y, además, la motivación sexual y encontraron que el interés sexual de la mujer correlaciona positivamente con los niveles estradiol mientras que lo hace negativamente con la progesterona. No observaron ninguna asociación de la motivación sexual con la testosterona.


Cuadro 5. El elixir de la vida

Charles Eduard Brown-Séquard, que había sido primero profesor en Harvard y, posteriormente, de la Facultad de Medicina de París, presentó en junio de 1889 ante la Sociète de Biologie de París un experimento que sorprendió al mundo científico de su época y que fue el comienzo del mito sobre los efectos de la testosterona.

Brown-Sequard tuvo la ocurrencia de auto inyectarse subcutáneamente una mezcla (a partes iguales) de sangre, semen y fluido testicular obtenido de perros y cobayas. Comunicó ante la concurrencia que desde el primer día había experimentado un incremento de su fuerza física y mental, alivio del estreñimiento y mayor fuerza del chorro de orina. Aunque ninguno de sus colegas consideró necesario replicar el experimento, el testículo y sus fluidos cobraron un lugar central en lo que serían los primeros pasos del poder de los fluidos del testículo para la salud, el rejuvenecimiento y el deseo sexual. A finales del siglo XIX miles médicos utilizaban el elixir de la vida de Brown-Sequard para tratar cualquier condición patológica desde la histeria a la epilepsia. Un paso más se debe a Serge Voronov, que desde Colegio de Francia, y ante la falta de ofertas voluntarias para ceder un testículo, comenzó a trasplantar testículos de mono a humanos, con el fin de rejuvenecer a las personas.

Ya a un nivel científico, a principios de los años treinta del siglo pasado las compañías farmacéuticas se interesaron por aislar el factor androgenizante del testículo.

David y col. (1935), de la compañía Organon (Holanda), aislaron el factor androgenizante y lo denominaron testosterona. Posteriormente Butenandt y Ruzicka desarrollaron un método para la preparación de testosterona sintética y recibieron el Nobel de 1939. A partir de estas fechas algunos médicos comenzaron a recetar testosterona a hombres y mujeres para las más variadas dolencias. En lo que respecta a la orientación y motivación sexual se administró a personas homosexuales con la intención de modificar su orientación sexual.

En la mujer, desde los años cuarenta, y debido a los trabajos de Salmon y Geist (1943), la testosterona se utilizó para ncrementar el deseo sexual, incluso administrando dosis suprafisiológicas que producían virilización y alargamiento del clítoris. Este interés, a pesar de los datos contradictorios, se mantiene, sorprendentemente, hasta hoy día.

En 1959, Wasenberg y cols., publicaron un estudio sobre los efectos de la adrenalectomía sobre el deseo y la conducta sexual de las mujeres. Estos clínicos midieron el deseo y la frecuencia de la conducta sexual en mujeres con cáncer de mama que habían sufrido ovariectomía bilateral y adrenalectomía. Siete mujeres del grupo habían sufrido ovariectomía varios años antes de la adrenalectomía (la adrenalectomía se practicó para extirpar metástasis). Estos investigadores encontraron que la ovariectomía producía una disminución del deseo sexual y la posterior adrenalectomía, que suprimía la producción de andrógenos por parte de la corteza suprarrenal, ocasionaba un cese total de la conducta sexual. Desde esa fecha, este trabajo ha tenido una gran importancia en dirigir la investigación sobre el deseo sexual de la mujer hacia la testosterona.

Sin embargo, el trabajo es criticable por muchas razones, pero sobre todo por una: es difícil probar que el cese del deseo sexual en mujeres ovariectomizadas y adrenalectomizadas se debe a la disminución de la testosterona circulante procedente de las cápsulas suprarrenales porque se encontraban en una situación debilitada y terminal. A pesar de las dificultades de diseño e interpretación de los resultados, es sorprendente que un trabajo con tan escasa solidez convirtiera en dogma la idea que la testosterona es la hormona que controla el deseo sexual en la mujer, haciéndola una hembra única entre los mamíferos. Incluso hace no muchos años, en una conferencia celebrada en la Robert Wood Johnson Medical School (ciudad de Princeton) se acuñó, sin ningún estudio epidemiológico, el concepto clínico de «insuficiencia androgénica de la mujer» que asociaría bajos niveles de testosterona con descenso de la libido. Estos consensos clínicos se redactaron en documento que se publicó en la prestigiosa revista científica Fertility and Sterility (Bachmann y col., 2002).

En consecuencia, estas mujeres serían susceptibles de terapia androgénica. Es más, se pensó y desarrolló el viagra femenino (Intrinsa) para «tratar» a mujeres con bajo deseo sexual y después de la menopausia. ¿Qué hay de cierto en todo esto? Se sabe que en mujeres menopáusicas, la administración de estradiol hasta alcanzar niveles periovulatorios en plasma produce un incremento del deseo sexual. Posiblemente porque el estradiol actúa en dos vías: directamente sobre el sistema nervioso central y, también, sobre los genitales (incrementando la lubricación vaginal). Si al tratamiento anterior se asocian dosis suprafisiológicas de testosterona se mejora el efecto (Capelletti y Wallen, 2016). Hay que tener en cuenta que parte de la testosterona se aromatiza a estradiol.

La testosterona por sí sola no produce efecto sobre el deseo de sexual de la mujer y su efecto sólo se evidencia en asociación con estradiol. Desafortunadamente estos tratamientos no son inocuos. La testosterona produce efectos virilizantes y anabolizantes en todas las células del organismo que contienen receptores para andrógenos. En lo que respecta al cerebro, el estradiol utilizado como terapia postmenopausia produce disminución del volumen de la corteza cerebral (Resnik y col., 2009). Cuando se administra testosterona a mujeres se observa lo contrario, un incremento del grosor de la corteza cer.ebral debido a los efectos anabolizantes de la testosterona (Zubiarre-Elorza y col., 2014).

En octubre de 2014, la Endocrine Society publicó un documento en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism en el que desaconsejaba el diagnóstico de insuficiencia androgenica y la administración generalizada de esta hormona en la mujer. Sin embargo, y sin mayor evidencia apreciable, no rechaza el uso de testosterona después de la menopausia (Wierman y col., 2014) en lo que denomina hipofunción sexual de la mujer.


2.2. Función organizadora de las hormonas durante la gestación y la época perinatal

Estudios con roedores

¿Se organiza un cerebro «femenino» prenatalmente? En el experimento de Phoenix y col. (1959) vimos que la androgenización de cobayas gestantes masculinizaba a las crías cuando se examinaban en la edad adulta. Las hembras, al tratarlas con testosterona mostraban la conducta de monta típica del macho. El cerebro de la hembra se diferencia sexualmente durante la gestación, si durante este periodo interfiere la testosterona se masculiniza y, en consecuencia, también lo hace la conducta sexual. Un antiguo experimento de Gladue y Clemens (1982) demuestra cómo la androgenización de la rata durante la gestación o inmediatamente después del nacimiento (androgenización perinatal) interfiere la conducta sexual de la hembra. Estos investigadores inyectaron a madres gestantes flutamida (FU), un bloqueador de los receptores de andrógenos, o el vehículo para disolver al antiandrógeno (aceite) durante los últimos días de la gestación, y el día del nacimiento propionato de testosterona (PT) o aceite.

Cuando las hembras fueron adultas se las ovariectomizó y administró estradiol y progesterona. Los investigadores observaron que las hembras tratadas con FU antes de nacer y vehículo después de nacer (habían evitado por completo los andrógenos perinatalmente) mostraban las mayores respuestas de lordosis. Sin embargo, las tratadas con vehículo antes de nacer y PT al nacer presentaban un fuerte deterioro en la expresión de la lordosis. Este experimento muestra que la conducta femenina (lordosis) se diferencia perinatalmente y los andrógenos perinatales impiden esta diferenciación. En consecuencia, la conducta femenina que se manifestará en la edad adulta se diferencia y organiza perinatalmente en ausencia de testosterona. Por tanto, es la ausencia de testosterona lo que permite la diferenciación femenina del cerebro y la conducta.

Estudios con primates

Desde los trabajos del grupo de Goy (Pomerantz y col., 1986) en el último tercio del siglo pasado se sabe que la androgenización prenatal de las hembras produce masculinización y desfeminización de la conducta sexual. Es difícil estudiar las hembras androgenizadas prenatalmente porque sus genitales se masculinizan y para comprobar si son capaces de mostrar receptividad es preciso reconstruirles la vagina cuando son adultas.

No obstante, el grupo de Goy androgenizó hembras de macaco durante la gestación y cuando alcanzaron la madurez estudiaron la conducta de monta a otras hembras después de administrar testosterona y comprobaron que mostraban más conductas de monta que las hembras normales castradas en edad adulta y a las que también se les administró testosterona. Este estudio sugiere que la conducta de monta propia del macho se había organizado en las hembras androgenizadas durante la gestación y podía ser activada en la edad adulta, comprobando en primates lo estudiado en cobayas (Phoenix y col., 1959). Las hembras androgenizadas prenatalmente también muestran pérdida de la conducta sexual propia de la hembra. Es decir, se desfeminizan. Estas hembras muestran menor número de conductas proceptivas (carreras, solicitación) y receptividad que las hembras control. La receptividad de estas hembras es difícil de interpretar porque los machos las montan menos que a las hembras controles y, posiblemente, se debe a que son menos atractivas para el macho.

Al contrario que la rata, la aromatización de los andrógenos en macacos no es crítica para producir masculinización y desfeminización de hembras durante la gestación. Las hembras tratadas prenatalmente con dihidrotestosterona (andrógeno no aromatizable a estradiol) muestran los mismos efectos que las tratadas con testosterona (Thorton y cols., 2009) que como vimos es un andrógeno aromatizable.

Estudios en la especie humana

Es muy difícil demostrar cómo y cuándo se organiza la conducta sexual de la mujer. No obstante, en lo que respecta a la función activadora de las hormonas, hemos visto que cuando se controlan una serie de variables, y con todas las salvedades, la mujer sigue el patrón del resto de los mamíferos. Por tanto, se puede suponer que la organización del cerebro y la conducta siguen los mecanismos básicos del resto de las especies de mamíferos. La ausencia de testosterona es esencial para el desarrollo y diferenciación del cerebro y la conducta heterosexual femenina, como se ha visto anteriormente en los síndromes de hiperplasia adrenal congénita y de insensibilidad a los andrógenos.

3. Control neural de la conducta sexual de la hembra

En los apartados previos se examinó que las hormonas organizan y activan la conducta sexual de la hembra pero ¿sobre qué estructuras cerebrales lo hacen? Los estudios se han centrado en el sistema nerviosos de la rata y se conoce con detalle las estructuras que gobiernan la inhibición y desinhibición del reflejo de lordosis que es la expresión de la receptividad en esta especie. Sin embargo en primates y humanos el conocimiento dista mucho de ser completo.

3.1. Control neural de la lordosis en la rata

La lordosis de la rata es la conducta sexual más estudiada de todas las especies, es la expresión final de receptividad de la hembra al macho y la conducta consumatoria central de esta especie. La lordosis es un reflejo postural de dorso flexión de la columna vertebral que se desencadena en la hembra en estro, por tanto su expresión es dependiente de las hormonas, cuando el macho estimula los flancos y la región perineal de la hembra al montarla (Pffaf, 1980).

Durante el ciclo estral de cuatro o cinco días de la rata, sólo durante un corto periodo de tiempo (tarde del proestro y el día de estro) la hembra es receptiva al macho. Luego la respuesta de lordosis está inhibida la mayor parte del ciclo y requiere su desinhibición. Gracias a los estudios de Pfaff (1980; ver también Pfaff y col., 1994) sabemos que la lordosis es un reflejo somatosensorial que depende de los niveles de estradiol, tiene un control supraespinal y se organiza en módulos que funcionan de forma jerárquica. En el módulo medular se controlan los reflejos locales, el módulo del tronco del encéfalo coordina la actividad a través de los segmentos medulares y el módulo del hipotálamo añade la dependencia hormonal del circuito. El circuito es jerárquico porque sin la estimulación del hipotálamo por el estradiol no se activan los núcleos del tronco del encéfalo que facilitan el reflejo a nivel medular.

Módulo medular

El input sensorial que desencadena el reflejo en la hembra en estro lo produce el macho cuando estimula los mecanoreceptores cutáneos al montar a la hembra y presionar sus flancos con las patas delanteras, apoyar el hocico sobre su espalda, apretar con su peso en la parte posterior de la espada de la hembra y presionar sobre el perineo de ésta al empujar. Por tanto, en la hembra, el campo sensorial receptor es muy amplio. La denervación sensorial de estas áreas impide el reflejo de lordosis, esto indica la necesidad de que el macho estimule el campo sensorial descrito. Los segmentos medulares implicados son los lumbares (L) 1, 2, 5 y 6 y el sacro (S) 1. Hay que destacar la importancia del nervio pudendo que recoge la información sensorial de la estimulación del perineo. Si se castra a la hembra el campo sensorial del nervio pudendo disminuye. Esto sugiere que la extensión del campo sensorial depende de las hormonas del ovario. La presión sobre los mecanoreceptores de la piel es conducida por fibras AG cuyos cuerpo celulares se encuentran en los ganglios dorsales L2, L5-S1.

Los axones de las neuronas ganglionares penetran por el asta dorsal de la médula, en los segmentos referidos y, a través de interneuronas, estimulan las motoneuronas del asta ventral que contraen los sistemas musculares del longisimus ileocostalis y el transverso espinalis y se produce la lordosis. Las interneuronas reciben impulsos tanto del sistema sensorial cutáneo como información descendente por las vías vestibuloespinal y reticuloespinal.

La información sensorial inducida en la hembra por la monta del macho, o cuando se le estimula artificialmente la vagina y el cervix, no sólo va a las motoneuronas lumbares sino que asciende a niveles superiores del SNC. Ya que por ambos procedimientos se observa la expresión de c-fos ARNm en células que contienen receptores para estrógenos en el área preóptica medial, núcleo de la estría terminal, núcleo ventromedial del hipotálamo y amígdala medial. Para este efecto no basta la administración de estradiol sino que es necesaria la estimulación del macho.

Modulo bulbar-pontino

Las ratas espinales, aquellas que se les ha seccionado la médula espinal en las proximidades del bulbo, no muestran lordosis. Luego son necesarias vías ascendentes y descendentes y núcleos del tronco del encéfalo. En el nivel bulbar-pontino hay dos núcleos necesarios para la lordosis: el núcleo vestibular lateral (NVL) y el núcleo gigantocelur (NGc). Estos núcleos reciben información sensorial de la estimulación sexual de la rata vía los haces espinovestibulares y espinoreticulares y, a su vez, envían axones por medio de los haces vestíbulo espinales y reticuloespinales a las motoneuronas del asta anterior de la médula que son las encargadas de la respuesta motora de contracción muscular que produce la lordosis. Las lesiones de los núcleos NVL y NGc o la sección medular que afecta a las vías ascendentes y descendentes impiden la lordosis en ratas en estro (Pfaff y col., 1994).

Módulo mesencefálico

La función del módulo mesencefálico es facilitar la lordosis. Las lesiones de la sustancia gris central (SGC) o periacueductal del mesencéfalo afectan severamente a la lordosis mientras que la estimulación eléctrica la facilita. Estas lesiones también impiden que la estimulación eléctrica del núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) facilite la lordosis. Las neuronas que facilitan la lordosis se localizan en las regiones dorsal y lateral de la SGC y en la región dorsal de la formación reticular del mesencéfalo. La SGC recibe inervación masiva del VMH que es el más alto control jerárquico de la lordosis y envía información descendente al NGc y a la formación reticular pontina. Es posible que cuando la rata no está en estro los intentos de monta por el macho sean dolorosos e induzcan que la hembra evite al macho. Algunos investigadores (Pfaff y col., 1994) opinan que algunas neuronas del módulo mesencefálico reducirían la estimulación dolorosa durante el estro.

Módulo hipotalámico

Las neuronas del VMH son necesarias para la producción de la lordosis. Las lesiones bilaterales de este núcleo deterioran la expresión de la lordosis y las conductas previas de aproximación de la hembra al macho durante el estro. Por el contrario, la estimulación eléctrica de este núcleo facilita la lordosis. Este hecho se ha comprobado en las especies de mamíferos estudiadas.

El VMH facilita la lordosis incrementado la excitabilidad de las neuronas retículo espinales e inhibiendo la sensación dolorosa de la monta en las neuronas del módulo mesencefálico (Pfaff y col., 1994).

La lordosis se puede inducir en la hembra administrando secuencialmente estradiol y progesterona. Las neuronas del VMH tienen receptores para el estradiol y el estradiol induce la formación de receptores para la progesterona. Las neuronas del VMH que concentran estradiol envían axones a los núcleos del módulo mesencefálico (Pfaff y col., 1994).

Módulo prosencefálico

El estudio del modulo prosencefálico facilita una comprensión global del control cerebral de la respuesta sexual receptiva de la hembra. En el estudio de los módulos hemos analizado los efectos de la estimulación sensorial somática producida por el macho durante la monta, la inserción del pene en la vagina y la eyaculación. En la conducta sexual de la mayoría de los mamíferos, y especialmente en los roedores, los estímulos olfativos juegan una función esencial para localizar y discriminar el posible compañero para el apareamiento. No se puede olvidar que la hembra recibe importante información olfativa del macho desde el principio del encuentro sexual-reproductor. Si volvemos sobre el SV se aprecia que el VMH, que es el origen de la respuesta de lordosis, pertenece al SV. Este núcleo integra estimulación olfatoria y somatosensorial.

La estimulación somatosensorial producida en la hembra durante todas las fases de la cópula no sólo llega al VMH sino también a otros núcleos del SV como son el APM, el NEST y la AMG. Esto se sabe porque después de la cópula se observa un importante incremento de la reactividad inmunológica fos y la producción de ARNm de c-fos en las células que contienen receptores de estrógenos en estos núcleos. Por tanto, la estimulación que proviene de las vías medulares alcanza a estructuras del SV. Además, estos núcleos del SV tienen conexiones reciprocas con el VMH (Shimogawa y col., 2015).

En relación con la estimulación olfativa, hay núcleos que facilitan la lordosis y otros que la inhiben (figura 35). Se ha descrito que las lesiones del OV que es el origen de los impulsos olfativos relacionados con las feromonas que intervienen en la conducta sexual, reducen de forma significativa la lordosis de la hembra y la expresión de c-fos en neuronas que contienen GnRH (Rajendren y Moss, 1994). Como se aprecia en el esquema de la figura 14 el OV proyecta sobre el bulbo olfativo accesorio (BOA). Las lesiones bilaterales del BOA también reducen la lordosis en la hembra y la expresión de c-fos en neuronas de la AMG y el NEST, también pertenecientes al sistema vomeronasal, como demostró el grupo de Moss. Este grupo sugirió que la información olfativa que procesa el BOA y, desde éste, se dirige a la amígdala medial y el núcleo de la estría terminal es importante para facilitar la lordosis. De hecho, las lesiones bilaterales de la amígdala reducen la lordosis de la hembra (Dudley y Moss, 1994). En todos los experimentos de este grupo de investigación se demostró que el punto crucial que afectaba a la lordosis era la disminución de las neuronas que expresan GnRH en todos estos núcleos. Hay que tener en cuenta que estos núcleos envían información directa (NEST, AM, vía la estría terminal) o indirecta (BOA) al VMH, que integra la respuesta de lordosis (Segovia y Guillamon, 1993). Sin embargo, otro núcleo del SV tiene una función inhibitoria. Las lesiones del APM facilitan la expresión de la lordosis en la hembra mientras que la estimulación eléctrica la inhiben (Takeo y col., 1993).

Fuera del SV clásico, el septum lateral (SL) un núcleo que pertenece al sistema límbico, también presenta conexiones recíprocas con el VMH y ejerce una función inhibitoria de la lordosis porque la lesión eléctrica o química de este núcleo facilita la lordosis en la hembra (ver Shimogawa y col., 2015). En resumen, el VMH, que es el módulo superior que integra la respuesta de lordosis, está a su vez controlado por la acción facilitadora o inhibidora de núcleos del SV y el SL. Esta compleja red señala que el cerebro, además de los estímulos somáticos inducidos por la monta del macho, precisa la integración de estímulos olfativos y emocionales que, en definitiva, controlan la receptividad sexual de la hembra (la lordosis).

La expresión de la lordosis en el macho

Cuando se estudió la ontogenia de la lordosis se señaló que los machos recién nacidos, al igual que las hembras, son capaces de expresar la conducta de lordosis, posteriormente pierden esa capacidad. Las ratas macho adultas intactas rara vez muestran conducta de lordosis. Algunos machos, cuando se les castra y administra estradiol y progesterona son capaces de mostrar lordosis. Por tanto, el macho adulto posee los mecanismos cerebrales para expresar la conducta femenina de lordosis pero éstos quedan inhibidos durante la infancia. Que en el macho subyacen las conexiones cerebrales precisas para la lordosis lo demuestra una serie de experimentos que combinan lesiones cerebrales con administración de estradiol y progesterona. Se ha observado que machos adultos castrados con lesiones que afectan al APM, y a los que se les administró estradiol y progesterona, responden con lordosis cuando los monta otro macho o se les estimula manualmente (Yamanouchi y Arai, 1985; Hennesey y col., 1986). El APM es una región que inhibe la expresión de la lordosis. El mismo resultado se obtiene cuando se realizan lesiones bilaterales del SL, otra estructura que inhibe la expresión de la lordosis en la hembra (Kondo y col., 1990). El macho posee las mismas estructuras prosencefálicas inhibitorias que la hembra pero, mientras en la hembra la conducta de lordosis se desinhibe periódicamente durante el estro, en el macho esta inhibición es permanente.

Los machos demasculinizados/feminizados muestran lordosis. Pero, no sólo castrando al macho recién nacido se puede inducir lordosis cuando llega a la edad adulta. Factores externos como el estrés maternal y el alcohol pueden demasculinizar/feminizar esta conducta en el macho. Los machos expuestos prenatalmente al alcohol y/o al estrés expresan lordosis cuando son adultos y se les estimula adecuadamente, incluso un 54% pierde la capacidad de eyacular (Ward y col., 2002). Se sabe que la exposición a estímulos estresantes afecta a la interacción entre las hormonas de la corteza suprarrenal y las del testículo y el ovario. En los animales expuestos a estrés se produce una disminución de la síntesis y liberación de testosterona que podría explicar la demasculinization/feminización de los circuitos que controlan la inhibición y expresión la lordosis.

Todos los núcleos del SV de la rata y el SL, que intervienen en el control de la lordosis son sexualmente dimorfos. Estos núcleos muestran un patrón morfológico m>h, los machos tienen más neuronas que las hembras. Se ha sugerido que el número «extra» de neuronas de los machos tiene como función inhibir la expresión de lordosis en éstos (Segovia y Guillamon, 1993). Aquí vemos cuál puede ser una función del dimorfismo sexual del cerebro. Machos y hembras tienen las mismas estructuras que controlan la lordosis, el macho tiene más neuronas que la hembra en estas estructuras. Ese mayor número de neuronas desfeminiza la conducta de lordosis y hace que esté inhibida permanente en el macho. Un experimento relativamente reciente apoya esta forma explicar la función del dimorfismo sexual (Segovia y col., 2009). El diseño consistió en comparar la conducta de lordosis de tres grupos de machos: castrados al nacer y tratados con androstenediona (andrógeno débil), castrados al nacer e inyectados con el vehículo de la hormona (aceite), machos con una incisión (controles). También se añadió un grupo de hembras control. Cuando todos los animales fueron adultos se les administró estradiol y progesterona y fueron testados para la respuesta de lordosis con un macho semental. Los machos androgenizados débilmente al nacer mostraron respuestas de lordosis intermedias entre las hembras y los machos control. En este experimento también se midió el volumen y el número de neuronas del BOA, VMH y el SL y se halló que estaban feminizados, la androstenediona no fue capaz de masculinizar estos núcleos y, por tanto, los machos mostraron lordosis en un grado intermedio.

Todos los experimentos examinados hasta el momento, ya sea a nivel de las gónadas, los genitales internos y externos, el cerebro y la conducta sexual indican que los mamíferos son potencialmente bisexuales y que el dimorfismo en redes cerebrales pudiera ser el mecanismo preciso para determinar la conducta sexual especifica de cada sexo para la reproducción.

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