Control neuroendocrino de la conducta de ingesta

De forma general la ingesta se produce cuando un conjunto de señales procedentes de fuera del organismo, dependiendo del entorno social, disponibilidad de alimentos, etc., junto con las emitidas desde el interior del cuerpo, sobre todo del sistema gastrointestinal y de los almacenes a corto y largo plazo de los nutrientes, llegan a los circuitos cerebrales que controlan la ingesta indicando que el balance energético no es el adecuado y es necesaria la obtención de energía a través de la dieta.

La activación de estos circuitos desencadena la respuesta adecuada para que el organismo comience a ingerir alimentos. Conforme va avanzando la ingesta, señales procedentes del entorno, y sobre todo del sistema digestivo y del tejido adiposo, comienzan a indicar al cerebro que la cantidad de comida ingerida podría ser suficiente para restaurar el balance energético y, que por lo tanto, la ingesta debe cesar. El circuito correspondiente desencadena entonces los mecanismos necesarios para emitir una respuesta con el objetivo de finalizar la ingesta. Este procedimiento así explicado resulta sencillo de comprender, sin embargo, cualquier persona, teniendo en cuenta la experiencia de sus propias pautas alimenticias podría no estar de acuerdo con esta afirmación, ya que por la variedad en la calidad y cantidad de las comidas que se realizan a diario es difícil concluir que el organismo realice un ajuste preciso de la cantidad de energía gastada y de la que hay que reponer en cada momento concreto. Sin embargo, a pesar de las fluctuaciones de la dieta y de la demanda de energía que supone la actividad diaria, la regulación del balance energético se lleva a cabo de forma más o menos constante a largo plazo.

A pesar de que la conducta de ingesta y su control por los circuitos cerebrales puede ser descrita de forma general de una manera asequible, como se ha hecho en el párrafo anterior, la explicación en detalle de los mecanismos que subyacen a esta regulación ya no es tan sencilla. Son muchos los agentes que participan en el control del balance energético del organismo y muchos los procesos mediante los cuales todos ellos interaccionan y, aunque todavía quedan algunos mecanismos por explicar, gracias al gran número de investigaciones que se han llevado a cabo en los últimos años sobre la regu lación de la conducta de alimentación, algunos de ellos ya han sido aclarados y se ha avanzado considerablemente en su conocimiento como se verá a continuación.

1. Señales periféricas que determinan el comienzo de la ingesta

Entendiendo por periféricas todas las señales que acontecen fuera del sistema nervioso central y que son determinantes para que el cerebro reciba información tanto del medio ambiente externo como del estado interno del cuerpo, a continuación se consideran, dentro de estos, los factores más relevantes que intervienen en el desencadenamiento del inicio de la ingesta.

1.1. Factores ambientales y sociales

¿Por qué se comienza a comer? La primera respuesta que viene a la mente es «porque se tiene hambre» pero, ¿es esto cierto en todas las circunstancias?, ¿qué significa «tener hambre» y cuáles son las señales que lo indican? Además, la cantidad y calidad de la ingesta varía según muchas circunstancias: si la comida parece más o menos apetitosa, la carga de trabajo que se tenga, si se come solo o en compañía, el entorno social, etc. Normalmente cuando las personas se sientan a la mesa tienen sensación de hambre, pero esto no ocurre en todas las ocasiones, y cuando se tiene hambre, no siempre se siente con la misma intensidad.

Aunque, como veremos posteriormente, las señales que el cerebro recibe sobre el estado del metabolismo energético del organismo son un determinante crucial para que la comida se inicie o cese, salvo en ocasiones en las que existe un déficit energético considerable, en el inicio de la ingesta influyen también factores ambientales y sociales diversos, entre los que se incluyen la hora del día, la cantidad de alimento ingerido en la comida anterior y el recuerdo de comidas placenteras en las que se han degustado alimentos similares a los que se van a ingerir (Strubbe y Woods, 2004).

Así pues, los ritmos circadianos, el aprendizaje de los efectos de comidas anteriores y el valor hedónico que ese recuerdo nos genera tienen una función importante en el control del inicio y cese de la ingesta. En relación con los ritmos circadianos, hay que considerar que la disponibilidad de alimentos va a determinar la implicación de estos ritmos en el inicio de las comidas y las diferentes especies han adaptado sus periodos de ingesta y la duración de las mismas a circunstancias críticas del ambiente. Por ejemplo, la presencia de depredadores ha dado como resultado que algunos animales adapten los periodos de alimento a los momentos de menor presencia de estos. En otros casos, el clima determina la disponibilidad de alimentos, lo que provoca que algunas especies hibernen o emigren y eso establece sus pautas alimenticias. Por otra parte, hay momentos concretos en las diferentes estaciones del año que provocan un incremento en la demanda de alimentos, como ocurre en época de reproducción en las hembras. En el caso de las personas que viven en países desarrollados, sus pautas de alimentación no suelen depender de la disponibilidad de alimentos, puesto que la presencia de comida es permanente, sin embargo, no siempre se comienza a comer porque se tenga hambre. Lo que suele suceder es que las personas se sientan a la mesa tres veces al día, a la hora de desayunar, comer y cenar, y comienzan a ingerir alimentos.

Por tanto, también los ritmos circadianos tienen en este caso un papel relevante a la hora de determinar el comienzo de la ingesta.

En relación con los ritmos de las comidas lo largo del día se han realizado muchos estudios en ratas en ambiente de laboratorio. Las ratas son animales nocturnos, lo que quiere decir que desarrollan la mayor parte de su actividad durante la noche. En experimentos realizados en la década de los 80 comprobaron que cuando las ratas tienen disponibilidad total de alimentos y están sometidas a ciclos de luz/oscuridad de 12 horas, siguen unas pautas de alimentación más o menos constantes, consumiendo los alimentos durante la noche y sobre todo al inicio y finalización del periodo de oscuridad, con una media de 10 comidas en total (LeMagnen y Devos, 1980; Kersten et al, 1980; Spitery, 1982; Strubbe et al., 1986).

Por otra parte, los resultados de un experimento realizado por Collier et al., en 1972 ponen de manifiesto que las ratas son capaces de adaptar la cantidad de ingesta total a las demandas del ambiente. En este estudio, demostraron que cuando el acceso a la comida no es fácil las ratas se adaptan a estas circunstancias consumiendo más cantidad de alimentos en las pocas ocasiones que tienen acceso a ellos. Por tanto, ambos patrones de conducta parecen ser el resultado de un ajuste de los ritmos y del metabolismo a la disponibilidad de los recursos energéticos del entorno en el que los animales desarrollan su actividad (Strubbe y Woods, 2004; Rowland, 2012).

El control de estos ritmos parece estar determinado por las conexiones que desde el núcleo supraquiasmático, principal controlador de los ritmos circadianos en el cerebro (ver tema del sueño), alcanzan estructuras hipotalámicas que controlan la ingesta, entre las que se encuentran los núcleos paraventricular (PVH), ventromedial (VMH) y lateral del hipotálamo (LH), como se explicará en un apartado posterior (para revisión ver Strubbe y Woods, 2004).

Además de los ritmos habituales que las personas siguen en sus pautas alimenticias, los determinantes sociales suponen en muchas ocasiones indicadores importantes del inicio de la ingesta y de la cantidad de alimentos que se consumen. Se podría decir que los alimentos median las relaciones sociales entre las personas. Ofrecer comida al visitante es un signo de hospitalidad, los amigos se reúnen generalmente en torno a una mesa de comida y ya sea por motivos laborales o familiares es habitual que cualquier evento de conmemoración o celebración vaya acompañado de comida, lo que suele tener como consecuencia una alteración de los ritmos normales de alimentación, en muchos casos, y el incremento de las cantidades que se ingieren, en la mayoría de ellos.

1.2. Factores sensoriales: El olor y el sabor de los alimentos

No cabe duda, de que las propiedades sensoriales de la comida tales como el olor, el gusto o su aspecto influyen notablemente en lo que los individuos comen y en la cantidad de alimento que ingieren. Todas estas características son las que determinan principalmente que un alimento se considere agradable o no, así como el grado en el que un determinado alimento resulta apetitoso. La palatabilidad es el término utilizado para describir el valor hedónico o placentero que proporciona un alimento cuando se ingiere y la percepción de ese valor hedónico varía en función del momento en el que se realice su valoración.

Durante las décadas de los ochenta y noventa se desarrollaron numerosos experimentos sobre cómo influyen las características de una comida en los receptores sensoriales, qué efecto tienen sobre la cantidad de comida que se ingiere o cómo afecta a la decisión de finalizar la comida, y de una gran cantidad de estos estudios han realizado una completa revisión Sorensen y sus colaboradores en el año 2003. Estos autores concluyen que la mayoría de los estudios realizados durante estas dos décadas pusieron de manifiesto que los sujetos comían más cantidad de aquellos alimentos que les resultaban más agradables, por lo que los datos obtenidos en estos experimentos podrían ser utilizados como guía de cuáles resultan más apetitosos para la población en general. Sin embargo, los autores señalan que los resultados pueden no resultar eficaces a la hora de predecir cómo influirá un determinado alimento en la ingesta de un individuo concreto, ya que lo que realmente determina la cantidad de alimentos que se comerán es la percepción subjetiva que cada persona tiene de dicho alimento.

Los resultados que se acaban de exponer no sólo se han demostrado en situaciones de laboratorio, sino que, además, cuando se ha evaluado el efecto de la palatabilidad de una comida en el contexto natural de los sujetos que participaban en estos estudios los resultados fueron similares (De Castro et al., 2000; Sorensen et al., 2003).

Un efecto que se ha comprobado en relación con la cantidad de comida que se ingiere y que ha sido objeto de numerosos estudios es que la palatabilidad de un alimento o de una comida disminuye después de haberla ingerido. A este fenómeno se le ha denominado saciedad sensorial específica (SSE). Los experimentos para comprobar cómo se percibe la palatabilidad de un alimento mientras se ingiere y después de haber sido ingerido, suelen consistir en dar al sujeto a probar varios alimentos para que emita un juicio sobre lo agradable que le resulta cada uno. Posteriormente se vuelve a comprobar la palatabilidad de los mismos alimentos en momentos diferentes. Los resultados muestran que la palatabilidad de los alimentos sometidos a estudio disminuye inmediatamente después de haberlos ingerido, lo que parece demostrar que este efecto es debido más bien a la estimulación sensorial que acompaña a la digestión y no al proceso de digestión propiamente dicho. Por otra parte, algunos estudios han comprobado que este efecto de la disminución de la palatabilidad podría durar, en condiciones normales, aproximadamente una hora (Hethering ton et al., 1989; Hetherington, 1996).

En cuanto a qué características de los alimentos influyen en esta disminución de la ingesta debida a la saciedad sensorial específica, se han estudiado varios factores tales como su composición de sal o azúcar y su aspecto visual, tanto en color como en forma. Los resultados de estos trabajos parecen sugerir que todos ellos influyen en la aparición del fenómeno. Sin embargo, los resultados sobre la participación de diferentes macronutrientes o del contenido energético de los alimentos en la SSE no siempre han sido concluyentes, por lo que parece que el olor, el gusto, la textura y la apariencia de los alimentos serían los factores principales para la aparición de este fenómeno.

En conclusión, la percepción sensorial de los alimentos es un factor importante que influye no solo en el inicio y cese de la ingesta, sino también en la cantidad y calidad de lo que se ingiere. La estimulación que llega a través de los sentidos es una de las señales con las que el cerebro cuenta para elaborar una respuesta concreta relacionada con el hambre y la saciedad.

1.3. Factores digestivos I: componentes básicos de los nutrientes, la glucosa y los lípidos

Además de los factores ambientales y los elementos de sabor y olor de la comida, desde el interior del organismo y concretamente desde el sistema digestivo, también se envían al cerebro señales de que las reservas de nutrientes a corto y/o largo plazo se están acabando y se debería comenzar a comer.

Como se ha visto, en el proceso digestivo participan varios compuestos procedentes de la transformación de los nutrientes que se ingieren y son muchas las moléculas que participan en los procesos anabólicos y catabólicos que tienen lugar en el organismo para producir energía y regular la homeostasis. Sin embargo, al ser la glucosa el elemento básico utilizado por todas las células para su mantenimiento, ha sido este compuesto el que se ha propuesto como la principal señal que el cerebro recibiría sobre la situación en la que se encuentra el balance energético del organismo.

La idea general que guio las primeras investigaciones que trataban de comprobar esta hipótesis era la siguiente: si lo que las células necesitan para funcionar es la glucosa y la regulación de sus niveles es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis, un incremento o descenso en sus niveles podrían ser la principal señal para que el cerebro desencadene los mecanismos correspondientes al cese o al inicio de la ingesta respectivamente. Esto es básicamente lo que sugería la teoría glucostática propuesta por Mayer (1953), en la que se planteaba la existencia de glucorreceptores en determinadas células del hipotálamo que podrían ser sensibles a las variaciones en los niveles de glucosa y que serían las responsables de desencadenar los mecanismos de ajuste necesarios para recuperar la homeostasis y promover la regulación de la ingesta.

Trabajos posteriores de Oomura y Anand en 1964 realizados en gatos y ratas mediante técnicas de registro unicelulares, en los que se registraba la actividad celular tras la inyección de glucosa, demostraron la existencia de este tipo de neuronas sensibles a la glucosa en el hipotálamo (Levin et al., 2004).

Resultados de experimentos posteriores revelaron que la relación entre los niveles de glucosa y el inicio de la ingesta no eran tan directos como Meyer proponía, ya que la teoría glucostática sólo se cumplía cuando los niveles de glucosa disminuían o se incrementaban drásticamente, pero no se observaban cambios significativos cuando las variaciones en los niveles de glucosa eran comparables a los que se producen antes de la ingesta diaria (Woods, 2013).

A pesar de que la trascendencia que la teoría glucostática proponía para la glucosa en el inicio de las comidas perdió relevancia durante algún tiempo por los resultados obtenidos en algunos estudios, no se ha descartado su participación en este proceso y, de hecho, trabajos recientes parecen confirmar que si bien no es el único factor que desencadena la ingesta, sí tiene una función significativa en la regulación del inicio de esta conducta.

Levine y Epstein (2004) han demostrado que varias regiones cerebrales implicadas en el control de la ingesta son sensibles a los cambios en los niveles de glucosa. En la actualidad está ampliamente demostrada la existencia de neuronas glucosensibles en el cerebro, siendo las más relevantes para el control del metabolismo energético las ubicadas en los núcleos hipotalámicos arcuato (ARC), ventromedial (VMH) y lateral (HL) y, en el tronco del cerebro, en el núcleo del tracto solitario (NTS). Se ha distinguido en estas estructuras la existencia de dos tipos de neuronas glucosensibles, las que incrementan su actividad cuando los niveles de glucosa son altos (GE) y las que incrementan su actividad cuando los niveles de glucosa son bajos (GI), siendo las mejor caracterizadas las que se encuentran en el hipotálamo ventromedial, en el que se han descrito entre el 14-19% neuronas GE y entre el 3-14% neuronas GI.

La proximidad de todas estas estructuras a los ventrículos cerebrales, en los que la barrera hematoencefálica es más permeable a las sustancias que llegan a través de la sangre, las sitúa en una ubicación privilegiada para responder a los niveles de glucosa que llegan al cerebro. De hecho, estos autores explican que la localización anatómica, más o menos próxima a los ventrículos cerebrales les hace estar expuestas a diferentes patrones temporales y cuantitativos de los cambios en los niveles de glucosa extracelular, dando como resultado diferencias en los rangos de amplitud de los niveles de glucosa a los cuales responden las células hipotalámicas. Los niveles de glucosa extracelular se equilibran con más facilidad por el aporte sanguíneo que los niveles de glucosa en el líquido cefalorraquídeo o en núcleos cerebrales concretos (ver figura 9) (McNay, 1999; Peruzzo et al, 2000; Song et al., 2001; Levin, 2002; Routh, 2002; Levin et al., 2004; Wang et al., 2004).

En la actualidad se considera que la glucosa actúa en el cerebro sobre las células situadas en los núcleos hipotalámicos como una señal indicativa de la situación metabólica del organismo. Aunque el mecanismo preciso por el cual estas señales se transforman en la respuesta de ingesta no son del todo bien conocidas y están siendo en la actualidad objeto de muchas investigaciones, sí se ha confirmado una función muy relevante de la glucosa en los momentos en los que se producen descensos importantes en sus niveles, ya que cuando una falta de glucosa severa pone en riesgo el desarrollo normal de las funciones cerebrales, parece ser que es el propio descenso de glucosa el que actúa como señal para poner en marcha los mecanismos compensatorios necesarios para restablecer sus niveles y garantizar el funcionamiento cerebral (Levin et al., 2004).

Además de la glucosa, los nutrientes que han sido objeto de estudio como posibles candidatos a determinar cuándo se debe comenzar o finalizar la ingesta han sido los lípidos. Estos compuestos son los que proporcionan una mayor cantidad de energía por unidad de masa a las células y, por tanto, cabe pensar que una mayor o menor acumulación de triglicéridos en los almacenes a largo plazo podría estar regulando el inicio o el cese de la ingesta. Aunque no se les ha dado un papel tan relevante como a la glucosa en este contexto, estudios recientes han demostrado que existen células capaces de detectar cambios en la cantidad de energía disponible en el organismo y de promover la respuesta oportuna para regular el balance energético. Uno de estos trabajos ha puesto de manifiesto que la inyección sistémica o intracerebroventricular de C75, un inhibidor de la enzima ácido graso sintasa (FAS por su nombre en inglés) que promueve la acumulación de grasa, tenía como efecto la disminución de la ingesta y la pérdida de peso en los animales al actuar sobre poblaciones neuronales específicas (Loftus et al., 2000, Wortman et al., 2003, Sandoval et al., 2008).

Aunque no hay muchos estudios que investiguen la posible función de las proteínas y sus componentes, los aminoácidos, en el control del inicio o finalización de las comidas, trabajos recientes han sugerido una posible función de alguno de ellos en la regulación de la ingesta. En el caso de la leucina, por ejemplo, se ha demostrado que la administración intracerebroventricular (icv) de este aminoácido da como resultado la inhibición de la ingesta y la disminución del peso corporal en ratas. Sin embargo, la administración por la misma vía de otro aminoácido, la valina, no producía efectos significativos en estos parámetros (Cota et al., 2006). Estos trabajos sugieren la participación de algunos aminoácidos en el control de la ingesta.

Por tanto, la conclusión de las investigaciones que han tratado de esclarecer qué papel podrían estar ejerciendo componentes más esenciales de los nutrientes en el control de la conducta de la alimentación es que, aunque no se ha demostrado que sea determinante, la glucosa en mayor proporción, pero también los lípidos y algunos aminoácidos podrían tener alguna función en diferentes aspectos de la señalización del estado metabólico y energético del organismo y podrían participar en los mecanismos que desencadenan el inicio de la ingesta.

1.4. Factores digestivos II: péptidos gastrointestinales

Como ya se ha comentado, la alimentación es fundamental para el desarrollo y la supervivencia de los individuos, por lo que cabe pensar que una conducta de tal relevancia para el mantenimiento del organismo no debería depender de un único mecanismo para su activación. Por el contrario, en el inicio de la conducta de ingesta son muchos los procesos que están implicados y, además, como se verá en los próximos apartados, en muchas ocasiones estos procesos son redundantes, lo que garantiza que si alguna de las vías de comunicación falla, siempre existirá la posibilidad de que alguna red neural sustituya o refuerce el control del inicio de la ingesta.

Cuando comenzaron a aparecer en diferentes estudios científicos resultados que no respaldaban en su totalidad la teoría glucostática propuesta por Meyer, se empezó a pensar que si los nutrientes no eran por sí mismos capaces de controlar el comienzo o el cese de la ingesta, el organismo tendría que valerse de otras sustancias que llevaran dichas señales al cerebro, es decir, compuestos capaces de transmitir señales apropiadas para comenzar a comer (sustancias orexígenas) cuando la demanda de energía fuera superior a las reservas a corto y largo plazo almacenadas por el organismo, o para finalizar la ingesta (sustancias anorexígenas) cuando la demanda energética estuviera satisfecha.

En la actualidad se conocen más de 20 hormonas peptídicas diferentes capaces de regular la alimentación. La mayoría de estas hormonas son capaces de responder a la presencia o ausencia de nutrientes en el sistema digestivo, principalmente en el estómago y el intestino, sugiriéndose que, en parte, el balance en los niveles circulantes de estos péptidos podrían regular las sensaciones de hambre y saciedad. En este sentido, experimentos en los que se comprobó que la presencia o ausencia de comida en el tracto gastrointestinal tenía como consecuencia variaciones en el tamaño de la ingesta o en su duración, reforzaron estas ideas iniciales (Murphy y Bloom, 2006; Badman y Flier, 2005).

La grelina es el péptido más estudiado en relación con el inicio de la ingesta. Se identificó por primera vez su presencia en el organismo al final de la década de los noventa (Kojima et al., 1999). Esta hormona peptídica es liberada principalmente por el estómago, aunque también es secretada en el páncreas y en el cerebro, concretamente en el hipotálamo, en ratas. Cuando se identificó se la relacionó únicamente con la liberación de la hormona de crecimiento (es por eso que en inglés se denomina ghrelin, correspondiendo las dos primeras letras al término growth hormone), sin embargo, poco tiempo después se comprobó que, además de estar implicada en la regulación de la hormona mencionada, este péptido tenía un potente efecto en el desencadenamiento del inicio de la ingesta (Asakawa et al., 2001; Wren et al., 2000).

Como se puede apreciar en la figura 10, tanto la inyección intraperitoneal (ip) como la inyección icv de grelina en ratas alimentadas producía un incremento en la cantidad de comida ingerida por los animales en comparación con los que se les inyectó suero salino y, además, también se pudo comprobar que este efecto era dependiente de la dosis. Basándose en el hecho de que la administración ip mantenía el efecto orexígeno solamente durante una hora tras la inyección, mientras que la administración icv demostró tener efecto durante las siguientes 24 horas, los autores del estudio sugirieron que posiblemente la grelina ejerciera una acción directa en el cerebro.

En efecto, trabajos posteriores demostraron que inyecciones icv de grelina activaban distintos núcleos hipotalámicos entre los que se incluían los núcleos arcuato, paraventricular, dorsomedial y lateral, así como el núcleo del tracto solitario en el tronco del encéfalo (Lawrence, 2002). Finalmente, para completar el mecanismo utilizado por la grelina para activar la alimentación, otros autores estudiaron la vía a través de la cual la grelina enviaba la señal del inicio de la ingesta al tronco del encéfalo. Pudieron comprobar que dichas señales se transmitían a través del nervio vago, ya que si se bloqueaban las fibras aferentes de este nervio, principal vía de conexión entre el sistema gastrointestinal y el tronco del encéfalo, se abolía también el efecto estimulante de la grelina sobre la ingesta.

Por este motivo se considera que esta es la principal vía a través de la cual la grelina ejerce su función aunque, como se verá en los siguientes apartados, también puede tener algún tipo de acción directa sobre el ARC, si bien esta última vía puede ser considerada como secundaria (Date et al., 2002; Sobrino Crespo, 2014).

2. Señales periféricas que determinan la finalización de la ingesta

Los estímulos que inducen a las personas a comer provienen tanto del interior como del exterior del organismo, sin embargo, el cese de la ingesta viene determinado mayoritariamente por factores internos y, concretamente, por señales procedentes del sistema gastrointestinal y del tejido adiposo, que se valen de diferentes hormonas peptídicas para comunicar al cerebro que la ingesta debe cesar. Entre los péptidos que envían información al cerebro sobre el cese de la ingesta, los más estudiados han sido la colecistoquinina (CCK), la insulina y la leptina.

En la década de los años 70 del siglo pasado se comenzó a estudiar la posibilidad de que desde el tracto gastrointestinal se secretaran sustancias capaces de enviar señales al cerebro para regular el cese de la ingesta.

Si bien los primeros experimentos en este ámbito sugerían que las señales enviadas desde el estómago eran suficientes para detener la alimentación (Deutsch, et al., 1978), trabajos posteriores llevados a cabo por Seeley y sus colaboradores (1995) pusieron de manifiesto que además de las señales enviadas por el estómago, las enviadas por el intestino podrían contribuir al cese de la ingesta. El resultado de estos estudios permitió a sus autores sugerir un modelo de mecanismo en el que las señales procedentes de ambos órganos, estómago e intestino, se sumaban para producir la finalización de las comidas (Seeley et al., 1995).

Gibbs y sus colaboradores describieron en 1973 el potencial efecto de saciedad de la CCK, siendo éste el primer péptido para el que se demostraba una función sobre el cese de la ingesta en ratas. Los mismos efectos han sido descritos en investigaciones posteriores en la mayoría de mamíferos incluidos el mono Reshus y los seres humanos. Esta hormona es secretada por el intestino delgado a la circulación y actúa sobre los receptores de las terminales periféricas del nervio vago, que a su vez transmite la información al NTS en el tronco del encéfalo.

La liberación de CCK es estimulada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal y responde especialmente al contenido lipídico y proteico de los nutrientes ingeridos, afectando sobre todo a la cantidad y la duración de las comidas pero no a su frecuencia. Si bien el principal efecto de la liberación de CCK se deja sentir en las comidas individuales, investigaciones recientes parecen indicar que las interacciones de este péptido con otros también implicados en el balance energético podrían tener una función significativa en la regulación de la ingesta a lo largo de varias comidas (Gibbs et al., 1973; Moran, 2000; Badman y Flier, 2005; Murphy y Bloom, 2006; Coll et al., 2007; Morton et al., 2014).

En el año 1953 G. C. Kennedy, de la Universidad de Cambridge, proponía que las variaciones en el consumo de alimentos y en su demanda podrían ser explicadas por la diferencia en la concentración de ciertos metabolitos en la circulación sanguínea y sugería que estos cambios podrían ser susceptibles de ser detectados por el cerebro y, en concreto, por el hipotálamo. Además, era también un hecho comprobable que la cantidad de grasa de los depósitos corporales podía influir en los niveles de metabolitos en la sangre. Aunque en este mismo trabajo reconocía que estas señales estarían probablemente en coordinación con las que también pudiera emitir la glucosa, como proponía Meyer, a partir de estos estudios se consideró la posibilidad de que algún tipo de sustancia pudiera enviar al cerebro señales sobre los niveles de grasa del organismo, por lo que también podría participar en la regulación de la ingesta y del metabolismo energético. Trabajos realizados al comienzo de la década de los noventa del siglo pasado revelaron que un elemento ya conocido desde hacía bastante tiempo, la insulina, y otro recién descubierto, la leptina, podrían tener la función especulada por Kennedy de señalizar los niveles de grasa corporales al cerebro (Kennedy, 1953; Baskin et al., 1999; Obici et al., 2002).

Tanto la insulina como la leptina cumplen con los tres requisitos que debe cumplir una sustancia para ser considerada una señal de la adiposidad del organismo:

  1. debe circular en proporción a la cantidad total de grasa almacenada;
  2. debe participar en la regulación de la ingesta de alimentos y en el metabolismo energético, interactuando directamente en regiones concretas del cerebro que tengan receptores específicos para esta proteína, para lo cual deberá tener capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica;
  3. los cambios que se produzcan en esta sustancia ya sea en sus niveles o en su actividad deben tener como consecuencia cambios en el metabolismo y en la ingesta de alimentos, lo que inevitablemente afectaría al balance energético (Seeley y Woods, 2003).

A pesar de que ambas sustancias cumplen los criterios para ser señales de la adiposidad corporal, difieren de manera notable en su mecanismo sobre el control de la ingesta.

Los primeros trabajos que sugieren de forma directa que la insulina podría regular el cese de las comidas son los realizados por Woods y sus colaboradores en una especie de monos. Estudios posteriores han ratificado estos mismos resultados también en ratas. Los resultados de todos estos estudios demostraron que tanto la infusión icv como intravenosa de insulina reducía la ingesta de alimento de los animales (Woods et al., 1974; 1979; Chavez et al., 1995). Por otra parte, la insulina atraviesa la barrera hematoencefálica llevando información al núcleo arcuato del hipotálamo (estructura implicada como se verá más adelante en la regulación de la ingesta) sobre los cambios que se producen en el flujo local de energía que acontecen en el páncreas, flujo que a su vez es influido por la cantidad de grasa almacenada en los depósitos grasos del cuerpo (Woods et al., 1996; Seeley y Woods, 2003). A pesar de que existen datos concluyentes que sugieren que la insulina actúa como señal del cese de la ingesta, resultados obtenidos en algunos casos de obesidad permiten concluir que la acción de esta hormona podría no ser tan crucial como la de la leptina, ya que los sujetos que presentan obesidad debida a una deficiencia de leptina siguen presentando hiperfagia a pesar de que los niveles de insulina son elevados y, además, también se ha comprobado que la obesidad no se induce cuando hay deficiencia de insulina.

Por tanto, aunque se ha demostrado para la insulina una función en la señalización del cese de la ingesta, probablemente su acción no sea tan directa y determinante como la de la leptina (Schwartz, 2000).

En el año 1994 Zhang y sus colaboradores clonaron y secuenciaron en ratones el gen ob. Pudieron comprobar que la mutación de este gen provocaba obesidad y diabetes tipo II, lo que parecía guardar gran similitud con la obesidad mórbida que aparece en humanos.

Cabía pensar que si la mutación del gen ob producía obesidad, la proteína codificada por este gen debería tener una función importante en la regulación de la adiposidad. Poco después de la secuenciación del gen ob Halaas y sus colaboradores lograron identificar esta proteína en ratones y en humanos y la denominaron leptina, término que procede del griego leptos, que significa delgado. Estos autores estimaron que el término elegido reflejaba bien la función de esta hormona, ya que su presencia en ratones, ratas y humanos parece permitirles mantenerse en un peso adecuado. Este hecho se comprobó en un experimento realizado en ratones con mutación en este gen ob/ob que presentaban un gran incremento de peso, ya que cuando eran inyectados con esta proteína ingirieron significativamente menos comida y presentaron una disminución de su peso y grasa corporales (Halaas et al., 1995). Trabajos posteriores han demostrado que la leptina es liberada principalmente por los adipocitos, aunque también se ha podido comprobar que es secretada en el estómago en menores cantidades (Bado et al., 1998), y que posee receptores en núcleos cerebrales entre los que se incluyen los núcleos arcuato, dorsomedial y ventromedial del hipotálamo (Münzberg y Myers, 2005).

El descubrimiento de la leptina supuso un gran avance en el conocimiento de las señales que regulan la ingesta y se depositaron grandes esperanzas en esta sustancia como posible vía de tratamiento de la obesidad. Sin embargo, como veremos en el apartado correspondiente de este capítulo, pronto se vio que el mecanismo de actuación de la leptina en los humanos no era tan sencillo como se pudo suponer en un principio.

En resumen, en el control del cese de la ingesta tiene una función relevante la CCK. Este péptido lleva las señales de saciedad desde el intestino delgado hasta el NTS a través del nervio vago, informando al cerebro del resultado de la ingesta de alimentos en términos de metabolismo energético, por lo que se ha considerado una señal a corto plazo. Además, la leptina y la insulina estarían a la vez comunicando al cerebro cuál es la situación de los depósitos de grasa del organismo, lo que constituye una señal a largo plazo de la situación metabólica del cuerpo. Tanto la insulina como la leptina llegan al núcleo arcuato que, por los datos existentes hasta el momento, es considerado el principal regulador hipotalámico de la ingesta. El ARC está situado en la base del tercer ventrículo, por encima de la eminencia media, lugar en el que la estructura de la barrera hematoencefálica no es tan impermeable. Esta proximidad a la eminencia media le concede al ARC una situación privilegiada, ya que los péptidos que le llegan desde la circulación atraviesan la barrera con menos dificultad para ejercer su efecto en las neuronas de este núcleo. Cómo se organiza esta información en esta estructura y a través de qué péptidos lo hace es sobre lo que tratarán los siguientes apartados.

3. Señales centrales que controlan el inicio de la ingesta

En la década de los 70 del siglo pasado estudios realizados en ratas en los que se lesionaban o se estimulaban dos estructuras hipotalámicas, HL y VMH, vinieron a establecer la relevancia que estas dos regiones cerebrales tenían para el control de la ingesta. Lesiones del VMH provocaban en los animales una conducta de hiperfagia que les llevaba a la obesidad, mientras que la estimulación de esta estructura provocaba el cese de la ingesta en estos animales. Por el contrario, cuando la lesión se producía en el HL los animales dejaban de comer llegando incluso hasta la muerte, mientras que la estimulación de esta estructura provocaba que los animales iniciaran la ingesta aún cuando ya estaban saciados (Anand y Brobeck, 1951; Krasne, 1962; Teitelbaum y Epstein, 1962; Woods, 2013).

Los estudios mediante técnicas electrolíticas o térmicas, que fueron las empleadas en aquellos trabajos, tienen el inconveniente de que la destrucción de una estructura determinada conlleva también la destrucción de las fibras de paso, así como de las conexiones aferentes y eferentes de dicha estructura, por lo que puede resultar arriesgado concluir que el efecto conductual visto tras la lesión se debe únicamente al deterioro de la región destruida. Y esto es lo que pasó exactamente en este caso, ya que aunque investigaciones posteriores han confirmado que las dos estructuras, el VMH y el HL, participan en la regulación de la ingesta, no tienen el papel de exclusividad que en un inicio se les adjudicó. Si se pudiera en este momento afirmar que alguna estructura concreta organiza en el cerebro la regulación de la ingesta habría que considerar que esta función le corresponde al ARC.

No obstante, esta conducta es demasiado relevante como para depender exclusivamente de una única estructura o de un único péptido o de una única señal, por el contrario, y como veremos a continuación, la regulación de la ingesta depende de una red neural formada por diversas estructuras que responden de forma coordinada a las señales que llegan desde la periferia, ambiente externo y péptidos procedentes del sistema gastrointestinal y del tejido adiposo, para poner en marcha los mecanismos adecuados que logren establecer un metabolismo energético equilibrado capaz de responder a las demandas del organismo.

Las proyecciones que regulan la ingesta a nivel hipotalámico son muy similares en su organización en rata y ratón, parten del núcleo arcuato y se dirigen a los núcleos lateral, dorsomedial, ventromedial y paraventricular. Cada núcleo presenta un patrón específico en el contenido de receptores que responden a los diferentes neuropéptidos, así como en el contenido propio de los péptidos que secretan y los neurotransmisores que liberan.

Para que el cerebro pueda responder a las señales que le llegan de la periferia a través de los péptidos que se liberan desde el sistema digestivo y el tejido adiposo el primer requisito es que existan receptores para estas sustancias, al menos, en la estructura que recibe estas señales. Efectivamente, se ha demostrado la existencia de receptores para la insulina, leptina y grelina en el núcleo arcuato del hipotálamo (Baskin et al., 1988; 1999; Kageyama et al., 2003). La segunda condición sería que la acción de estos péptidos tuviera un efecto significativo sobre el balance energético al activar o inhibir la actividad de las neuronas sobre las que actúa.

Esto es así ya que se ha comprobado que la infusión de leptina en el ARC detiene la ingesta y que su destrucción mediante infusiones de glutamato monosódico, que es una técnica de lesión que no destruye las fibras de paso, impide que inyecciones de leptina promuevan el cese de la alimentación característico de la presencia de esta hormona (Dawson et al, 1997; Tang-Christensen et al, 1999). Asimismo, se ha comprobado que la insulina, al igual que la leptina, ejerce sus efectos sobre la ingesta activando las neuronas del ARC (Xu et al., 2005) y, finalmente, tal y como se exponía en una apartado anterior, las neuronas del ARC se activan tras la infusión icv de grelina (Lawrence et al., 2002). Por tanto, el ARC tiene capacidad para responder a los niveles circulantes de los principales péptidos que señalizan el estado metabólico en relación con la ingesta y con los depósitos grasos del organismo.

La cuestión que cabe preguntarse ahora es, ¿a través de qué mecanismo transmite el núcleo arcuato al res to de estructuras hipotalámicas y a otras áreas cerebrales implicadas en el control de la ingesta, la información sobre el estado del balance energético que le transmiten la insulina, la leptina y la grelina para desencadenar las acciones pertinentes de compensación? La respuesta está en el tipo de neuronas que se activan en el núcleo arcuato, así como en los péptidos que éstas segregan y que constituyen la vía de comunicación con las neuronas que reciben sus proyecciones, estableciendo un circuito neural en el que los núcleos lateral y paraventricular del hipotálamo tienen especial protagonismo.

3.1. Vías de transmisión de las señales de inicio de la ingesta

Vía de acción de la leptina y la insulina

En el núcleo arcuato se han caracterizado neuronas que sintetizan diversos péptidos que regulan el inicio de la ingesta y que a su vez tienen la propiedad de ser capaces de activar o inhibir a otras neuronas implicadas en la regulación de la conducta de alimentación.

Los péptidos más importantes que responden a los niveles de insulina y leptina en el ARC y que ponen en marcha en el hipotálamo los mecanismos neurohormonales que controlan el inicio de la ingesta son el neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con Agouti (PRAG). Todos los datos apuntan a una acción reguladora conjunta del NPY y de la PRAG en sus efectos orexígenos, ya que el 90% de las neuronas que contienen NPY en el ARC también expresan PRAG (Hahn, 1998). La principal función de estas neuronas es la de responder cuando el balance energético del organismo es deficiente, lo que sucede durante la fase de ayuno cuando los niveles de los depósitos grasos comienzan a estar comprometidos y los niveles de leptina y de insulina son bajos. Esta situación, junto con la acción de la grelina, como se describirá posteriormente, provoca la activación de las neuronas que secretan NPY/PRAG en el ARC (Schwartz, 2000).

Se ha demostrado que el NPY es un potente orexígeno, ya que dosis muy pequeñas de este neuropéptido administradas centralmente en los ventrículos o en el hipotálamo son capaces de promover una conducta de ingesta muy potente y, además, es un efecto que se mantiene cuando la administración es crónica, lo que conduce a la obesidad a estos animales tratados con NPY. Para producir sus efectos orexígenos el NPY actúa sobre sus receptores (YR), de los que se han descubierto 5 tipos diferentes, siendo los receptores Y1 e Y5 los más importantes en la regulación de la ingesta.

Estos receptores se hallan presentes en las neuronas de diferentes núcleos hipotalámicos que controlan la alimentación y, en concreto en el HL y el PVH, núcleos especialmente relevantes que reciben proyecciones directas desde el ARC, como se señalaba anteriormente (Stanley et al., 1985; 1986; Billington et al., 1991; Zarjevski et al., 1993). Asimismo, el PRAG es un péptido para el que también se han demostrado acciones orexígenas en relación con la ingesta, lo que hace inhibiendo la función del receptor de melanocortinas (MCR) y, en concreto, actuando como antagonista del MCR-4. Sobre este receptor se han llevado a cabo una gran cantidad de investigaciones y parece que puede desempeñar una función importante en la integración de diferentes señales orexígenas y anorexígenas (Ollmann et al., 1997, Broberger et al., 1998; Rossi et al., 1998; Sobrino-Crespo et al, 2014; Mercer et al., 2013).

Una vez que en el núcleo arcuato se activan las neuronas NPY/PRAG, la información se transmite a las neuronas situadas en dos estructuras hipotalámicas. La primera está formada a su vez por dos núcleos, el área perifornical (PF) y el hipotálamo lateral a los que se les suele denominar como un continuo (APF/HL) por su localización anatómica y por la presencia de fibras de similar contenido; la segunda estructura es el núcleo paraventricular del hipotálamo.

En el APF/HL se han descubierto neuronas que secretan dos grupos de péptidos que potencialmente podrían responder a las señales orexígenas enviadas desde el ARC a través de las neuronas NPY/PRAG. Estos péptidos son la hormona concentradora de melanina (HCM) y la orexina. La HCM es un péptido que se expresa en cantidades considerables en parte de la población neuronal del APF/HL, cuya síntesis se incrementa con niveles bajos de leptina y en momentos de restricción alimentaria, y disminuye cuando comienza la ingesta. La acción de la HCM promueve una respuesta orexígena. La otra población neuronal que se localiza en el APF/HL y que responde a las señales de las neuronas NPY/PRAG del ARC es la que contiene orexina.

Este péptido se produce en los cuerpos celulares de las neuronas situadas en el HL y tiene dos formas, la orexina A y la orexina B. Ambas orexinas tienen una función relevante en la regulación del sueño tal como se ha descrito en el capítulo correspondiente (Schwartz et al., 2000; Sobrino Crespo et al., 2014).

La segunda estructura a la que llegan las proyecciones de NPY/PRAG desde el ARC es el PVH. Estas proyecciones tienen un papel relevante en el inicio de la ingesta ya que, por una parte, el NPY inhibiría a las neuronas que expresan hormona corticotropa (CRH), hormona tirotrópica (TRH) y oxitocina, péptidos para los que se han descrito efectos anorexígenos y, por otra, la acción antagonista del PRAG sobre los receptores MCR-4 del PVH produce también un significativo efecto orexígeno sobre la ingesta al inhibir estas mismas neuronas (Blevins, et al., 2004; Bray et al., 1990; Kow y Pfaff, 1991; Dallman et al., 1993; Verbalis et al., 1995; Schwartz et al., 2000, Horvath, 2005).

Vías de acción de la grelina La grelina constituye el tercer sistema de péptidos más importante que actúa en la regulación del inicio de la ingesta. Como se ha expuesto en un apartado anterior, la grelina ejerce un efecto orexígeno en el hipotálamo y, en concreto, en el núcleo arcuato. Estudios recientes han confirmado, por una parte, que la sección del nervio vago previene los efectos de la grelina en el hipotálamo (Date et al., 2002) y, por otra, que las cantidades de grelina que atraviesan la barrera hematoencefálica y actúan sobre el ARC en ratones son mínimas. Basándose en estos datos, Cowley et al., 2003, han estudiado la posible distribución de neuronas que contienen grelina en la zona del hipotálamo así como su posible interacción con otras neuronas que regulan la ingesta.

Lo que estos autores han demostrado es la existencia de un grupo neuronal adyacente al tercer ventrículo, en la región del hipotálamo, que contiene grelina, y que proyecta a las neuronas NPY/PRAG en el ARC y a las neuronas CRH y TRH en el PVH. Estos hallazgos neuroanatómicos permiten sugerir que la grelina podría tener dos vías de señalización complementarias a través de las cuales regula el inicio de la ingesta. Por una parte, las señales de grelina que llegan al cerebro a través del nervio vago y alcanzan el NTS y, por otra, la acción de la grelina producida en este grupo celular hipotalámico. En ambos casos, el objetivo final de la grelina es la activación de las neuronas NPY/PRAG del ARC. A estas dos vías, se sumaría la acción, aunque parece que de menor intensidad, que directamente ejercería la grelina en el ARC secretada desde el sistema digestivo (Cowley et al., 2003; Kageyama et al., 2010; Horvath et al., 2001).

Por tanto, la señal de inicio de la ingesta partiría de las neuronas NPY/PRAG del ARC activadas por la grelina cuando los niveles de insulina y de leptina circulantes son bajos. Por su parte, las proyecciones de las neuronas NPY/PR AG estimularían la ingesta por dos mecanismos paralelos:

  1. su acción sobre las neuronas del APF/HL que contienen orexina y HCM produciría la liberación de estos péptidos, cuyo efecto orexígeno estimularía el inicio de la ingesta y
  2. la acción de NPY y PRAG en el núcleo paraventricular del hipotálamo ejercería una acción inhibitoria sobre las neuronas de esta estructura impidiendo la expresión de CRH, TRH y oxitocina, lo que impediría la acción anorexígena de estas sustancias y permitiría y reforzaría el inicio de la ingesta.

4. Señales centrales que controlan el cese de la ingesta

Además de la población de neuronas NPY/PRAG, en el ARC está presente otro grupo de neuronas, en las que se localizan el péptido proopiomelanocortina (POMC) y el transcripto relacionado con la cocaína y la anfetamina (CART). Ambos están implicados en la regulación de la ingesta y, en este caso, son las que señalizan su cese. Estas neuronas POMC/CART se activan cuando los niveles de leptina y de insulina que llegan desde la periferia son elevados, lo que provoca la secreción por parte de estas neuronas de la hormona estimulante de los melanocitos (_ -MSH). Esta hormona tiene un potente efecto anorexígeno y actúa sobre los mismos receptores que la PRAG, los MCR-4, pero ejerciendo el efecto opuesto, ya que su actuación provoca el cese de la ingesta y promueve el gasto energético (Roselli-Rehfuss et al., 1993, Harrold et al., 1999; Butler et al., 2000; Hwa et al., 2001; Mercer et al., 2013). Los receptores MCR-4 se expresan en grandes cantidades tanto en el PVH como en el HL y como a ambos núcleos llegan eferentes de las neuronas POMC/CART desde el ARC, los efectos anorexígenos se producen en ambas estructuras.

5. Integración de las señales de inicio y cese de la ingesta en el ARC

En el núcleo ARC existen neuronas que responden a los niveles de leptina y de insulina en sangre y que dependiendo de estos niveles distintas poblaciones neuronales envían sus señales a otros núcleos hipotalámicos. Esta información indica la situación metabólica del organismo y provocará que la conducta de ingesta se inicie, si los niveles de estas hormonas son bajos, o que finalice si son elevados. Pero estas neuronas no funcionan como bloques estancos separados sino que también interaccionan entre sí, ya que los altos niveles de leptina no solo provocan la activación de las neuronas POMC/CART, sino que también producen la inhibición de las neuronas NPY/ PRAG. Por su parte, cuando los niveles de leptina son bajos y los de grelina altos, las neuronas que se activan son las NPY/PRAG, pero, a la vez, esta activación también provoca la inhibición de las neuronas POMC/ CART. En este sentido un reciente descubrimiento ha venido a confirmar que las neuronas NPY/PRAG del hipotálamo contactan en las proximidades de las neuronas POMC/CART y las inhiben mediante la liberación de GABA, y el mismo neurotransmisor podría estar implicado en la inhibición de las neuronas POMC/ CART sobre las NPY/PRAG (Cowley et al., 2001; Horvath et al., 1999; Horvath y Diano, 2004; Atasoy et al., 2012; Mercer et al., 2013).

Por otra parte, recientes estudios han revelado la importancia que tiene el sistema de receptores de melanocortinas MCR-4, sobre los que actúan tanto la PRAG como la _-MSH. Como se explicaba anteriormente, los MCR-4 se expresan en grandes cantidades en el PVH y en el HL y sobre ellos la PRAG actúa como antagonista ejerciendo un potente efecto orexígeno cuando se une a ellos y la _-MSH actúa como agonista provocando un potente efecto anorexígeno. Cabe señalar que, en concreto en el PVH, las neuronas sobre las que actúan ambos péptidos, la PRAG y la _-MSH son las mismas, las que expresan CRH, TRH y oxitocina. Estas hormonas tienen un efecto anorexígeno sobre la ingesta, por este motivo, cuando la PRAG actúa sobre ellas inhibiéndolas, resultado de su acción antagonista sobre los receptores MCR-4, el efecto sobre la ingesta es orexígeno. Por el contrario, cuando la _-MSH actúa sobre estas neuronas como agonista del receptor MCR-4 las neuronas se activan, permitiendo por tanto a la CRH, TRH y oxitocina ejercer sus efectos anorexígenos. De hecho, algunos autores han propuesto recientemente que este sistema podría actuar como el «corazón» de la regulación hipotalámica de la ingesta (Horvath y Diano, 2004).

Finalmente, el hecho de que muchas neuronas de los núcleos paraventricular, lateral y perifornical envíen proyecciones al ARC ha permitido sugerir a algunos autores que el circuito hipotalámico que controla la ingesta no es en absoluto una sencilla red de conexiones.

Estas proyecciones que retornan desde los núcleos y que están constituyendo el segundo relevo de la información de la situación metabólica del organismo, podrían a su vez devolver información al ARC para modular continuamente la respuesta del hipotálamo en relación con la ingesta, así como para integrar información proveniente de otros centros cerebrales que regulan distintos aspectos que afectan a esta conducta (Schwartz et al., 2000).

Lo que hasta aquí se ha expuesto sobre la regulación de la ingesta y cómo diferentes núcleos y diferentes péptidos responden a las señales de la periferia y centrales no dede verse como un mecanismo estático que se da en periodos temporales estrictos, sino más bien como un flujo que cambia según las condiciones ambientales y que se retroalimenta para modificar su actuación en función de la situación concreta en cada momento (Horvath y Diano, 2004).

Igualmente, tanto las proyecciones orexígenas como las anorexígenas que se originan en el ARC alcanzan las mismas estructuras, ya que al PF/HL además de llegar eferentes de la neuronas NPY/PRAG llegan también eferentes de las neuronas POMC/CART y al PVH además de llegarle proyecciones de las neuronas POMC/CART le llegan también de las neuronas que contienen NPY/ PRAG. Por lo que se puede concluir que la respuesta que emite el organismo en relación con el metabolismo energético es el resultado del balance entre la activación/inhibición de las neuronas NPY/PRAG y las neuronas POMC/CART que llega a los núcleos hipotalámicos implicados en el control de la ingesta. Por describirlo de una manera general, cuando el organismo necesita reponer energía los circuitos neurales que se encargan de estimular el apetito se encuentran activados a la vez que los que señalizan el cese de la ingesta se encuentran inhibidos. Lo contrario sucede cuando el apor te de energía resulta suficiente y lo recomendable es que la ingesta cese (Schwartz et al., 2000).

6. Participación del NTS en la regulación de la ingesta

Durante la última década, a la vez que se producía un importante avance en la determinación del circuito hipotalámico que controla la ingesta, se han desarrollado un gran número de estudios sobre la posible influencia que algunas estructuras del tronco del encéfalo ejercen en la regulación de la alimentación. Estas estructuras, que forman parte del complejo dorso vagal, incluyen el área postrema, el núcleo del tracto solitario y el núcleo motor dorsal del vago (MDV). Grill y Kaplan (2001) señalan tres hechos importantes para considerar que los circuitos del tronco del encéfalo desempeñan un papel importante en el control de la ingesta.

En primer lugar en esta región se localizan receptores para la leptina, lo que sugiere que le llega la información sobre el estado del almacén de grasas; en segundo lugar, la estimulación de los receptores de melanocortina en la región caudal del tronco encefálico produce efectos significativos sobre la ingesta y el peso corporal y, finalmente, cuando se separa quirúrgicamente en ratas el tronco del encéfalo del prosencéfalo, de forma que esta región sigue funcionando pero no tiene comunicación con el hipotálamo, los animales son capaces de controlar la cantidad de comida que ingieren (Grill y Kaplan, 2001).

Gran parte de las señales sobre la situación fisiológica del proceso digestivo que se emiten a través de la secreción de péptidos desde el estómago y el intestino delgado, tales como la CCK o la grelina, llegan al tronco del encéfalo, en concreto al NTS, a través del nervio vago. Por su parte, el NTS controla la función gástrica a través de las proyecciones que envía al MDV, que a su vez envía eferentes de vuelta al sistema gastrointestinal, constituyendo de esta forma un circuito local para el control del proceso digestivo (Travagli et al., 2006).

Pero al NTS no solo le llega información desde la periferia, también recibe aferencias que le llegan desde los núcleos del hipotálamo que regulan la ingesta. En concreto, desde el PVH llegan al NTS proyecciones de las neuronas de oxitocina sobre las que actúan las neuronas POMC del ARC. Parece que la activación de las neuronas de oxitocina en el PVH, por la leptina, produce un incremento de la sensibilidad de las neuronas del NTS que controlan las señales de saciedad que llegan desde el sistema gastrointestinal, lo que provocaría una reducción en la cantidad de alimentos ingeridos. A su vez, la comunicación entre el núcleo del tracto solitario y el ARC se llevaría a cabo a través del núcleo parabraquial (PB) que recibe proyecciones desde las dos estructuras, el NTS y el ARC (Blevins, et al., 2004; Morton et al., 2014).

Aunque en este complejo puzle habría que integrar más señales, los hallazgos descritos en el párrafo anterior han llevado a Grill y Kaplan a proponer un modelo distribuido que en condiciones normales controla y regula la ingesta. De forma general este modelo propone un control equilibrado en el que se integrarían los circuitos hipotalámicos con los del tronco del encéfalo para responder a la información que llega desde la periferia de la situación de las reservas de los almacenes a corto y a largo plazo, constituyendo un sistema de retroalimentación sobre la situación real del metabolismo energético en cada momento (Grill y Kaplan, 2001).

7. Contribución del circuito de recompensa en el control de la alimentación

Otro de los aspectos que influyen en el inicio de la ingesta y que algunos autores proponen como el mecanismo fundamental que desencadena la alimentación es la experiencia previa que se tiene de la comida.

Hace algunos años la teoría del incentivo positivo defendía que la palatabilidad de los alimentos constituye un potente desencadenante de la conducta de ingesta y que la experiencia previa que se tiene de los alimentos que se van a consumir y de los efectos placenteros que se obtuvieron en ocasiones anteriores tras su ingesta va a determinar en gran medida qué alimentos se comerán y las cantidades que se consumirán de los mismos. Esto explicaría por qué es frecuente que en celebraciones con familiares o amigos, o en situaciones de estrés o de inactividad las personas ingieran un plato apetitoso, un dulce o un alimento rico en grasas aunque ya estén saciados en ese momento (Pinel, 2007).

Esto, que constituye un mecanismo adaptativo muy útil para la supervivencia de los organismos supone un problema, en muchas ocasiones grave, en las sociedades modernas desarrolladas, ya que predispone a la aparición de la obesidad con las consiguientes consecuencias negativas que puede tener para la salud. La consideración de que la comida es un reforzador natural ha tenido como efecto que, en la última década, se hayan desarrollado una gran cantidad de investigaciones sobre esta cuestión en el marco de la influencia que el sistema de recompensa ejerce sobre el inicio y mantenimiento de la ingesta. Si la comida actúa como un reforzador natural, ¿a través de qué mecanismo de acción ejerce sus efectos reforzantes para que los individuos coman no solo como respuesta a un déficit de energía, sino por el propio placer de degustar un alimento determinado? Como ya se ha explicado con anterioridad, la percepción de determinadas características de los alimentos constituye una de las señales implicadas en la regulación de la ingesta y, para ello, diferentes regiones cerebrales están implicadas en el procesamiento de la información sensorial relativa a la comida.

En concreto, son las áreas sensoriales primarias de la corteza las que reciben la información desde los receptores sensoriales, a través del NTS y el PB, constituyendo la primera estación de análisis de la información sensorial que recibe el cerebro en relación con la comida. En estudios con resonancia magnética en humanos se ha comprobado que la percepción de alimentos activa tanto las áreas cerebrales correspondientes a las cortezas primarias de vista, gusto y olfato, como las implicadas en la recompensa y el refuerzo, el núcleo acumbens (Acc) y la amígdala, o en el control del impulso, como la corteza orbitofrontal. Para las dos últimas estructuras se ha descrito activación neuronal tanto en el procesamiento de sabores aversivos como placenteros y, en concreto, en un estudio en el que los sujetos degustaban un sabor placentero (azúcar) o uno aversivo (sal), comprobaron que las áreas de la corteza orbitofrontal que se activaban por la ingestión del alimento estaban topográficamente separadas (O’Doherty et al., 2001; Zald et al., 1998; Rolls, 2011).

Estudios posteriores han venido a demostrar que no solo las percepciones de los sentidos aisladas producen respuestas neuronales ante los estímulos con fuerte valor hedónico para los sujetos sino que, además, la combinación de estímulos, por ejemplo de gusto (sucrosa) y de olfato (fresa), produce también activación de la región orbitofrontal y del núcleo accumbens que correlaciona con la percepción del valor hedónico que le adjudican los sujetos. La activación de estas regiones ante la presentación conjunta de estímulos gustativos y olfativos depende de la familiaridad que los sujetos tengan de los estímulos, han de haberlos experimentado con anterioridad, y de la forma de presentación del estímulo olfativo, puesto que este efecto aparece cuando se combina el estímulo gustativo con un olor presentado retronasalmente (a través de la boca) pero no ortonasalmente (a través de la nariz) (ver figura 23). Por los resultados obtenidos en sus trabajos, los autores concluyeron que en estas regiones cerebrales se encuentran las zonas de procesamiento sensorial independiente, así como áreas específicas para la combinación de la estimulación procedente de dos sistemas sensoriales diferentes (De Araujo et al., 2003; Small et al., 2005; Small y Prescott, 2005; Rolls, 2011).

El sistema de recompensa del cerebro está constituido por varias vías, de las cuales la mesolímbica parece ser la más importante. Las neuronas donde comienza el sistema están situadas en el área tegmental ventral del mesencéfalo (ATV), donde se produce la dopamina que se libera en las sinapsis de las proyecciones que alcanzan el núcleo accumbens y otras regiones del estriado (sistema mesolímbico). Otra de las vías, la mesocortical, se origina también en el ATV y sus proyecciones alcazan la corteza prefrontal. A partir de los estudios iniciales de Olds y Milner (1954) en los que demostraron que las ratas apretaban una palanca de forma continuada cuando estaba conectada a unos electrodos que estimulaban distintas estructuras integradas en este sistema, han sido muchos los trabajos que han demostrado su implicación en el aprendizaje operante o mediado por reforzadores, cuyo principal correlato neural sería la liberación de dopamina en el núcleo Acc.

Además de demostrar que los olores agradables son capaces de activar regiones de estas vías, en concreto el núcleo accumbens, en la actualidad ya hay una gran cantidad de estudios que establecen una estrecha relación entre el circuito hipotalámico que controla la ingesta y estas vías del refuerzo, abriendo camino a las investigaciones sobre los mecanismos neurales por los que la comida resulta un reforzador tan poderoso.

Al final de la década de los 90 se realizaron algunos trabajos que relacionaban la ingesta con la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y en la corteza prefrontal en la rata, concretamente, en experimentos sobre el fenómeno de saciedad sensorial específica, descrito en un apar tado anterior. Estos estudios demostraron que cuando se le presentaba a una rata una comida nueva con un alto valor hedónico a través de un cristal, pero sin permitirle comer, se producía un incremento en la liberación de dopamina en las dos estructuras. Estos niveles se incrementaban aún más cuando el animal ya tenía acceso a la comida. Conforme el tiempo de la comida iba pasando, la ingesta del animal disminuía a la vez que también disminuía la cantidad de dopamina liberada. En una segunda parte del experimento comprobaron que cuando al animal se le proporcionaba un alimento nuevo, también con un alto valor hedónico, la cantidad de dopamina liberada se volvía a incrementar ante la simple vista de la comida y durante los primeros minutos de ingesta, para posteriormente disminuir con el paso del tiempo conforme el animal iba dejando de comer, tal y como ocurría en la primera parte del estudio. Este efecto, que dependía del grado de privación de los animales, no se repetía, sin embargo, si lo que se presentaba en la segunda comida eran los mismos alimentos que había recibido la rata en la comida anterior (Ahn y Phillips, 1999; Bassaro y Di Chiara, 1999; Berthoud, 2011).

Tras estos primeros experimentos en los que se ponía de manifiesto la posible influencia que el circuito de recompensa podría ejercer en la modulación del cese de la ingesta, en la última década se ha investigado con intensidad sobre el aspecto reforzador de la alimentación y el papel que los péptidos implicados en la regulación del inicio y el cese de las comidas podrían tener en el procesamiento del valor hedónico de los alimentos que se ingieren, ya que, como se verá posteriormente en el apartado dedicado a los trastornos alimentarios, algunos autores proponen que el efecto reforzador de los alimentos puede ser una de las principales características que faciliten el desarrollo y el mantenimiento del sobrepeso y la obesidad en los individuos. El objetivo de estas investigaciones ha sido encontrar un sustrato neurobiológico que integre las señales homeostáticas de la conducta alimentaria con las de recompensa que promueve la ingesta de alimentos con alto valor hedónico para los individuos.

Algunos estudios han establecido una relación directa entre los péptidos implicados en el control de la ingesta y los centros de recompensa cerebrales. En relación con los péptidos que estimulan el inicio de la comida, Horvath y sus colaboradores (2001) demostraron que la grelina, en su acción orexígena, puede influir en la actividad dopaminérgica modificando la organización de las aferencias que llegan al ATV. La grelina, como se comentó en el apartado correspondiente, ejerce sus efectos activando diferentes núcleos hipotalámicos implicados en la regulación de la alimentación, bien desde el grupo celular adyacente al tercer ventrículo (Cowley et al., 2003), o bien a través de las proyecciones del NTS al núcleo arcuato.

Pero además de actuar sobre estos núcleos, la grelina también parece activar otras áreas cerebrales incluidas en las vías del refuerzo tales como el ATV y el Acc. En el ATV se han descubierto receptores para la grelina, y el Acc recibe proyecciones desde el ATV, por lo que en el experimento diseñado por Naleid y sus colaboradores (2005) trataron de comprobar la posible relación entre la grelina y la activación de estos núcleos. Para ello, inyectaron grelina directamente en el ATV o en el Acc en ratas, y lo que pudieron observar es que éstas comienzan a comer en ambos casos, siendo la respuesta de ingesta más potente cuando la inyección se aplica en el ATV (Naleid et al, 2005).

Por su parte, Abizaid y sus colaboradores (2006) también obtuvieron similares resultados en rata y en ratones ya que pudieron demostrar que cuando se administran infusiones de grelina directamente sobre las neuronas del ATV se produce un incremento en la ingesta. Además, comprobaron que la administración periférica de grelina mediante inyecciones intraperitoneales incrementaba la síntesis y degradación de dopamina en la rata y en el ratón y, también evidenciaron que este mismo péptido influía directamente en la respuesta electrofisiológica de las células dopaminérgicas del ATV, ya que mediante técnicas de patch clamp demostraron que en presencia de grelina, estas células incrementaban el número de potenciales de acción (Naleid et al., 2005; Abizaid et al., 2006).

En los últimos años se ha demostrado la relación entre la grelina y la liberación de dopamina en el cerebro, y también se han obtenido resultados similares con otros péptidos orexígenos que parecen tener capacidad de modular la actividad de estructuras pertenecientes al sistema de recompensa cerebral en relación con el valor hedónico de los alimentos y sus posteriores efectos en la ingesta. Así por ejemplo, se ha comprobado que las proyecciones de neuronas NPY/ PRAG del ARC llegan hasta el ATV y parece que estas conexiones podrían estar implicadas en la valoración del nivel de referencia por el que un alimento es considerado más o menos placentero (Dietrich et al., 2012; Zeltser et al., 2012) En relación con los péptidos anorexígenos algunos estudios han confirmado también una relación de la leptina y la insulina con las vías de recompensa, ya que se ha puesto de manifiesto la posible influencia que estas dos hormonas podrían tener en una caída del valor reforzador de la comida, lo que contribuiría a facilitar el cese de la ingesta. De hecho, estos trabajos han descrito la presencia de receptores para estas hormonas peptídicas en el ATV (Hommel et al., 2006; Morton et al., 2009).

Un paso más en esta dirección ha sido dado por otros autores que no solo confirman que la leptina puede actuar sobre el circuito de recompensa, sino que, además, establecen una posible vía de conexión para que esta acción se produzca. Leinninger y sus colaboradores (2009) comprobaron que además de las neuronas orexígenas presentes en el HL, este núcleo contenía también neuronas con receptores de leptina sobre las que actúa dicha hormona. En su trabajo comprobaron que la leptina, además de activar directamente las neuronas POMC/CART del núcleo arcuato, contribuye también al cese de la ingesta al activar los receptores de leptina en las neuronas del HL, los cuales a su vez, actuarían sobre el ATV produciendo una modulación del sistema dopaminérgico en relación con el valor recompensante de los alimentos (Leinninger et al., 2009). El conjunto de estos resultados permitiría sugerir que el ATV es sensible a la leptina, insulina y grelina y que la actividad de las neuronas dopaminérgicas puede ser modulada por estas señales (Gao y Horvath, 2008).

De todos los estudios que se han revisado en los párrafos anteriores se puede extraer la conclusión de que, para desencadenar el inicio de la comida, la acción de los péptidos orexígenos sobre el ATV y sus proyecciones al Acc podría constituir un mecanismo integrador de las señales que indican el estado metabólico del organismo y su situación energética, con las señales que desencadenan los procesos hedónicos que acompañan a la ingesta de alimentos. Por su parte, los péptidos anorexígenos actuarían en los mismos circuitos neurales inhibiendo este mecanismo (Fligewicz y Sipols, 2010; Liu y Borgland, 2015; Kenny, 2011).

8. Integración de las señales energéticas y de recompensa

Las investigaciones recientes permiten sugerir el trazado de un circuito neural a través del cual las señales periféricas e internas del organismo que envían información sobre su situación energética se integran con aquellas que responden al valor placentero que supondría ingerir ciertos alimentos para dar como resultado la decisión del individuo sobre qué, cuánto y cuándo comer.

Las características sensoriales sobre la palatabilidad de los alimentos que activan los receptores gustativos, olfativos, visuales y de textura se transmiten desde los órganos sensoriales correspondientes hasta el núcleo del tracto solitario en el tronco del encéfalo. Desde aquí la información llega a la corteza gustativa primaria encargada de procesar estas características del estímulo (Rolls, 2006). Desde la corteza gustativa primaria la información llega a la corteza gustativa secundaria, situada en la corteza orbitofrontal en la zona caudolateral. A través de proyecciones que se originan en las cortezas gustativas primaria y secundaria las características de los alimentos relativas a su palatabilidad llegan al núcleo accumbens, que a su vez están moduladas por la información que llega desde el ATV.

Por su parte, la información sobre la situación metabólica del organismo llega por una parte a los núcleos hipotalámicos que controlan la ingesta, principalmente el núcleo arcuato, lateral y paraventricular del hipotálamo y, por otra, al tronco encefálico, en concreto al complejo dorsovagal, que incluye al NTS.

Por tanto, la información sobre la palatabilidad de los alimentos que se analiza en el ATV y el núcleo acumbens debe integrarse y coordinarse en alguna estructura o región determinada, con la que llega desde la periferia y el interior del organismo relativa a la situación energética de los almacenes a corto y largo plazo del cuerpo y que es señalizada por los diferentes péptidos orexígenos y anorexígenos (leptina, POMC, grelina, NPY, etc.). Parece ser que la estructura que cumpliría con los requisitos necesarios para garantizar la coordinación de la información que llega en un momento concreto sobre la situación alimentaria de un individuo para que la ingesta se inicie o cese es el HL.

Por una parte esta estructura recibe información directa desde el ARC en relación con la situación energética del organismo, a la que puede responder a través de dos poblaciones neuronales diferentes en el contenido de sus neuropéptidos, orexígenos (orexina) y anorexígenos (leptina, _-MSH) y, por otra parte, al HL le llega información sobre el valor hedónico de los alimentos desde el ATV y el Acc. Se podría sugerir que el procesamiento de toda esta información daría como resultado una señal de respuesta que llegaría a los núcleos del tronco encefálico implicados en el control motor de esta conducta, hacia los que el HL también envía proyecciones, teniendo como consecuencia el desencadenamiento del inicio o el cese de la ingesta, según el resultado del procesamiento de todas las señales que hayan convergido en el HL (Kelley et al., 2005; Leinninger et al., 2009; Morton et al., 2014).

Por lo que se ha expuesto en este apartado, el circuito de recompensa cerebral podría tener una función relevante en el inicio y mantenimiento de la ingesta, sobre todo de alimentos con un alto valor hedónico para los individuos. Aunque existe mucho debate sobre si los mecanismos que promueven la ingesta de alimentos con alta palatabilidad sobre este circuito son los mismos que los que producen la administración de drogas, no hay un acuerdo unánime en la actualidad. Pero lo que sí es aceptado por la gran mayoría de los investigadores es que la anticipación del placer que supone ingerir un alimento del que ya se tiene experiencia y se sabe de alto valor hedónico es un potente motivador de la alimentación y podría explicar por qué las personas siguen comiendo aún en situaciones en las que no hay una demanda energética por parte del organismo y la homeostasis está asegurada (Kenny, 2011).

9. Sistemas de neurotransmisión implicados en la ingesta

Además del sistema dopaminérgico, como se ha visto en apartados anteriores, otros sistemas de neurotransmisión han sido relacionados con el control de la ingesta. Los resultados más concluyentes se han obtenido en el sistema serotoninérgico.

Trabajos que comenzaron en la década de los 70 del siglo pasado ya pusieron de manifiesto una relación consistente entre la serotonina y la regulación del hambre y la saciedad. El núcleo encefálico que integra una mayor cantidad de neuronas serotoninérgicas es el núcleo del rafe. Las proyecciones de estas neuronas llegan a muy diversas zonas del encéfalo entre las que se encuentran regiones hipotalámicas implicadas en la alimentación, como el ARC.

En los primeros estudios que se realizaron, se comprobó que lesiones del núcleo del rafe o la inhibición de las neuronas de esta estructura provocaban en animales hiperfagia y obesidad. Sin embargo, la administración central de serotonina o de alguno de sus precursores tenía el efecto contrario, ya que provocaba una pérdida del apetito (para revisión ver Donovan y Tecott, 2013). Los resultados de todos los trabajos realizados sobre la influencia serotoninérgica en la ingesta establecieron que la serotonina podría tener una función anorexígena sobre la alimentación.

Estudios posteriores han relacionado la actividad de varios receptores de serotonina con la inhibición del apetito, en concreto los receptores 2C y 1B. El 5-HT 2C R se encuentra altamente expresado en las neuronas POMC del ARC, y las neuronas PRAG del ARC poseen una gran cantidad de receptores 5-HT 1B R. Diferentes estudios han comprobado que la activación de ambos receptores ejerce un efecto anorexígeno sobre la ingesta (Xu et al., 2008; Bouwknecht et al., 2001; Lucas et al., 1998; Heisler et al., 2006; Donovan y Tecott, 2013).

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