Por qué somos tan distintos del chimpancé aunque compartamos el 98% del ADN

«La diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente, con sus diferentes emociones y proyecciones que pueden ir cambiando a medida que se desarrollan los capítulos. De una forma muy similar, la epigenética permitiría diferentes interpretaciones de un molde fijo (el libro o secuencia de ADN) y resulta ría en diferentes lecturas, dependiendo de las condiciones variables en las que se interprete el molde.» Thomas Jenuwein (Viena, Austria).

Durante años se ha considerado que el ADN (genes) es el responsable de las diferencias interindividuales, por lo que el proyecto de secuenciación del genoma humano parecía ser vital para intentar esclarecer las bases sobre las que se cimenta un individuo. Sin embargo, la publicación de la secuencia completa del genoma del Homo sapiens sapiens en 2003 desveló que menos del 2% de éste era codificante para proteínas (las macromoléculas encargadas de ejecutar todas las funciones celulares, es decir, la mano de obra de las células, y del organismo del que forman parte), mientras que el resto, el 98%, no parecía tener función alguna, por lo que fue denominado como DNA «basura». Estos resultados plantearon una pregunta obvia, ¿para qué esa ingente cantidad de DNA «basura»? Poco más tarde, el proyecto internacional denominado ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) trató de descifrar el papel del ahora llamado DNA «oculto» y no «basura».

Los resultados del proyecto demostraron que además de ADN codificante, los genes propiamente dichos (el hilo secuencial de las bases nitrogenadas; adenina, citosina, guanina y timina, que determina la especificidad de las proteínas y, consecuentemente su función), y de las regiones encargadas de regular la expresión de éstos, la mayor parte del ADN son elementos reguladores, es decir, que la mayor parte del genoma se dedica a su propia regulación (Daga y cols., 2013).

El ser humano está compuesto por unos 40 billones de células (más o menos, claro), las cuales se han diferenciado a partir de una única célula o zigoto, en una amplia variedad de células y tejidos con funciones también muy diferenciadas. Si aceptamos que en nuestro cuerpo cohabitan unos 200 tipos de células con morfología y funciones diferenciadas, no es fácil explicar que con el escaso material codificante, menos de 25.000 genes, podamos dar cabida a tal elenco de variabilidad celular. Más fácil de entender; si comparamos dos individuos tomados al azar, éstos compartirán más del 99% de su secuencia de «cuatro letras», que en ningún caso sustentan las diferencias fenotípicas que a simple vista podamos detectar entre ambos individuos, descontando la herencia mendeliana. De forma similar, si analizamos los gemelos monocigóticos o univitelinos que son genéticamente casi iguales, en la mayoría de los casos en los que uno de ellos (de los gemelos) desarrolla una enfermedad de componente genético como la esquizofrenia, trastorno bipolar o diabetes infantil, el otro gemelo no la adquiere (Franklin y cols., 2010). Es más, según van envejeciendo, se van observando mayores diferencias fenotípicas. La explicación sería sencilla, las presiones ambientales a las que están sometidos durante el transcurso de sus vidas modifica la expresión de genes concretos, que posibilitan tales divergencias fenotípicas.

Conrad Hal Waddington, allá por los años cuarenta del siglo pasado (Waddington, 1942) «acuñó» la palabra epigenética para hacer distinción entre la información codificada en los genes y aquella que efectivamente se expresa; los rasgos observables o fenotipo. Las interacciones entre genes y ambiente actualmente hacen referencia a las alteraciones en la expresión génica mediadas por la remodelación de la cromatina (modificaciones covalentes en las histonas y el DNA) que no conllevan cambios en la secuencia de las bases nitrogenadas y que tienen lugar a partir de la fecundación del óvulo por el espermatozoide. En 1975 fue sugerido por primera vez que la metilación (unión covalente de un grupo metilo a la citosina, ver más adelante) del ADN podría ser un mecanismo importante para el control de la expresión génica (Riggs, 1975), lo cual es considerado hoy en día como un mecanismo epigenético básico de las células. La primera prueba empírica fue obtenida por Razin y Riggs en 1987 (Razin y Riggs, 1987). La epigenética se podría definir como el estudio de los cambios en la expresión de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, sin alterar la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles (Holliday, 2002). Estos cambios en la expresión génica conllevan cambios heredables en el fenotipo (Morgan y Whitelaw, 2008, Bártová y cols., 2008).

1. Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes

Los mecanismos epigenéticos son esenciales para un gran número de procesos biológicos, entre ellos, la diferenciación celular. Como se ha mencionado anteriormente, todas las células de nuestro cuerpo tienen la misma (o casi) secuencia de ADN aunque desplieguen funciones y morfologías muy distintas. Los procesos epigenéticos determinan qué genes se activan y qué genes se silencian en cada célula y en cada momento del desarrollo, así como el grado de transcripción o represión de dichos genes, para dar lugar a los 200 tipos distintos de células, y que a su vez, no permite que éstas se desdiferencien una vez diferenciadas (una célula, que una vez diferenciada, no «retorne» a un estado menos diferenciado). Volviendo al caso de los gemelos idénticos, a pesar de compartir la misma secuencia de ADN, o casi, habrá genes que pueden expresarse, o no, en cada momento, y en cada uno de ellos dependiendo de las marcas epigenéticas que se han/van adquiriendo (a las «marcas» del genoma que son las responsables de la activación o inhibición de los genes se las denomina epigenoma) (Fraga y cols., 2005).

El fenotipo no sólo depende de la secuencia de ADN, sino del epigenoma que permite que un gen se transcriba, o deje de hacerlo, en diferentes células o tejidos y en determinados momentos (diferente grado de la expresión génica), es decir, un mismo ADN puede ser utilizado (leído) de diferente forma en distintos tipos celulares; expresión selectiva de genes (Cavagnari, 2012).

A diferencia de las células procariotas, el ADN de la células eucariotas se encuentra «empaquetado» en el núcleo junto con unas proteínas denominadas histonas para formar la cromatina. La cromatina la podemos encontrar en el núcleo de todas las células eucarióticas en dos estadios de condensación: muy condesada, o heterocromatina; o poco condensada, o eucromatina. Esta diferencia no es banal, así, el grado de condensación de la cromatina determina procesos tan vitales como la transcripción, la replicación, la recombinación o la reparación del ADN, por lo que la regulación del grado de condensación es de capital importancia para el desarrollo o la diferenciación celular. A la cromatina, cuyo grado de condensación depende del tipo celular, la fase del ciclo celular, el momento del desarrollo, etc.; se le denomina heterocromatina facultativa (Huisinga y cols., 2006).

Una cromatina condensada reduce o impide la accesibilidad a otras proteínas con lo que se dificultan procesos como la transcripción génica. Sin embargo, esta estructura no es rígida y puede ser «moldeada» localmente mediante la acción de complejos enzimáticos que modifican covalentemente al ADN y las histonas, adaptando así la capacidad de respuesta del ADN frente a distintos tipos de señales. Estas modificaciones covalentes comprenden principalmente la metilación del ADN, la acetilación y la metilación de histonas, o a través de micro ARNs no codificantes. Conse cuentemente, se forman dominios de cromatina funcionalmente distintos que alteran la transcripción de un gen (Rodenhiser y Mann, 2006). Estas modificaciones covalentes resultan en una memoria celular encomendada al control transcripcional de la célula.

La metilación del ADN hace referencia a la adición de grupos metilo (CH 3) a una citosina situada previa y contigua a una guanina del ADN, dinucleótidos CpG, (La C, citosina, y la G, guanina, están unidas a través del fosfato, p) mediante la acción de las denominadas ADN metiltransferasas (DNMTs) y conlleva el silenciamiento de la expresión del gen en cuestión. Además, la metilación sirve como «marca» para otras acciones epigenéticas como las modificaciones postraduccionales de las histonas del nucleosoma (Jaenisch y Bird, 2003).

Las histonas son un complejo multiproteico que regula la expresión génica controlando el acceso al ADN de los distintos factores de transcripción. Este control es consecuencia de las modificaciones post­traduccionales que tienen lugar en las colas amino (NH 2 –) terminal de estas proteínas, principalmente las histonas H3 y H4, cuyos extremos quedan libres fuera del nucleosoma (Verdone y cols., 2006). Las modificaciones que sufren las histonas una vez traducidas incluyen, como se ha mencionado anteriormente, la metilación, la acetilación, la fosforilación la ubiquitinación, la glicosilación, la ADP­-ribosilación, etc. Todas estas modificaciones se pueden combinar de distinta manera, generándose así distintos tipos de interacciones sinérgicas o antagónicas que regularían el acceso a la maquinaria transcripcional, es decir, cromatina en forma activa donde el nucleosoma se encuentra relajado y tiene lugar la transcripción génica, o cromatina inactiva, nucleosoma condensado y gen silente. A estas modificaciones post­traduccionales de las histonas que median el grado de condensación de la cromatina, y por ende, la expresión génica, se le ha denominado código de histonas (Jenuwein y Allis, 2001).

Las modificaciones covalentes de las histonas son llevadas a cabo por determinadas enzimas que catalizan la incorporación o la eliminación de determinados residuos como los acetilo –COCH 3 – (en realidad es un grupo metilo, –CH 3 , unido a un grupo carbonilo, –CO–).

Las acetiltransferasas (HAT) son enzimas que añaden grupos acetilo, es decir, acetilan los residuos de lisinas de las histonas H3 y H4 (concretamente las lisinas 9, 14, 18 y 23 de la histona H3 y las lisinas 5, 8, 12 y 16 de la histona H4) con lo que las histonas se hiperacetilan, se descondensa el nucleosoma y la transcripción génica se posibilita; mientras que las histonas desacetilasas (HDACs) son las encargadas de llevar a cabo la acción contraria, es decir, dan lugar a histonas hipoacetiladas y a la condensación del nucleosoma, lo que favorece el silenciamiento génico. Se ha observado que distintos co­activadores de la transcripción (proteínas sin dominio a ADN que hacen de «puente» entre los factores de transcripción de unión a ADN y la maquinaria de transcripción basal) integradores de distintas rutas de transducción de señales poseen actividad acetiltransferasa, es decir, a través de su actividad acetiltransferasa intrínseca (HAT) inducen la relajación de la estructura de la cromatina en la zona del promotor del gen en cuestión, permitiendo así su transcripción.

Se ha propuesto que con la acetilación de los residuos de lisina se pierden cargas positivas de estos aminoácidos, con lo que se reducen las interacciones entre el ADN y estas histonas (disminución de la afinidad), lo que conllevaría a una relajación de la estructura de la cromatina, es decir, a una conformación más laxa que permitiese el acceso a la maquinaria transcripcional.

La metilación del ADN por sí sola no es capaz de inducir este tipo de cambios en la estructura de la cromatina, por lo que se precisa de unas proteínas denominadas de unión a citosinas metiladas, o metil­CpG, que guíen a las desacetilasas (las HDACs eliminan el grupo acetilo de las histonas) hacia zonas de ADN metilado (Berger, 2007) que, al eliminar a los restos acetilos de las histonas, promueven el empaquetamiento del ADN.

El silenciamiento génico mediado por ARN no codificante en relación a la inactivación del cromosoma X femenino, está asociado a la metilación del ADN (Guil y Esteller, 2009).

La metilación de las histonas se lleva a cabo por la acción de las metiltransferasas que metilan los residuos de arginina, lisina e histidina (puede encontrarse mono, bi o trimetilados). La metilación puede favorecer la transcripción génica o reprimirla, dependiendo de los residuos a modificar. Así, podríamos resumir que la metilación de lisina de la histona H3 en los residuos 4, 36 o 79 a menudo están asociadas con genes activos en eucromatina, mientras que la de los residuos 9, 27 o 56 se asocia con la represión en regiones de heterocromatina del genoma (junto con la lisina 20 de la histona H4)(Barski y cols., 2007; Jack y cols., 2013).

2. Moléculas mnemogénicas en la cromatina

Los recuerdos humanos subsisten a la vida media de cualquier molécula biológica, por lo que cualquier sistema mnemónico molecular, si existe realmente, debe estar basado en una molécula biológica muy duradera. A priori, esta molécula debería ser el ADN, ya que transporta información eficientemente de generación en generación. En 1984, Francis Crick especuló con la posibilidad de que «la memoria podría codificarse mediante pequeñas alteraciones en áreas particulares del ADN cromosómico» (Crick, 1984). Hoy sabemos que la cromatina, la portadora del ADN cromosómico, puede ayudar a almacenar información relacionada con la memoria mediante modificaciones epigenéticas.

Como se ha comentado previamente, la acetilación de histonas disminuye las fuerzas iónicas entre dos grupos con carga eléctrica opuesta, en este caso entre las histonas y el ADN y, por lo tanto, promueve un cambio en la estructura de la cromatina que hace que ésta sea más permisiva a la transcripción génica (Kouzarides, 2007), aunque distintos estudios han indicado que el reconocimiento de las lisinas acetiladas por complejos transcripcionales es más importante, en sí mismo, que el cambio en la propia carga eléctrica (Bottomley, 2004). En cualquier caso, la acetilación de histonas aumenta rápidamente tras la actividad neuronal, por lo que parecería adecuado asumir que ésta sustentaría los cambios en la expresión génica que tienen lugar en procesos como la potenciación a largo plazo y la memoria (Kandel, 2001).

El estudio inicial que pone de manifiesto la relación entre epigenética (acetilación de histonas) y plasticidad sináptica fue llevado a cabo por el grupo de Eric Kandel en Aplysia (molusco marino conocido también como liebre de mar). El premio nobel demostró que la acetilación de la histona H4 del promotor del factor de transcripción que se une a la caja CCAAT 18 aumentaba de manera transitoria durante la plasticidad sináptica (facilitación a largo plazo en Aplysia), pero también disminuyó durante la depresión a largo plazo (Guan y cols., 2002), es decir, estos resultados indican que la expresión génica y los cambios epigenéticos son necesarios para la plasticidad sináptica en Aplysia y, por lo tanto, las modificaciones epigenéticas se realizan independientemente de los posibles cambios en la secuencia genómica y éstas, conducen a la formación del epigenoma (los cambios bioquímicos que tienen lugar en las histonas en respuesta a estímulos ambientales que conllevan la remodelación de la estructura de la cromatina), como se ha indicado previamente.

Hoy día no hay duda de que las modificaciones de la cromatina son una parte esencial en la formación de la memoria y su consolidación. De hecho, distintos paradigmas conductuales conllevan modificaciones en las histonas en distintas regiones cerebrales. Por ejemplo, el condicionamiento al terror contextual, una forma de memoria dependiente del hipocampo, coincide con la metilación de distintos residuos de lisina de la histona H3, junto con la fosforilación y acetilación de esta misma histona y de la histona H4 en la región CA1 del hipocampo 19 (Chwang y cols., 2006; Gupta y cols., 2010; Peleg y cols., 2010). La carencia de la acetilación en la histona H4 (concretamente de la lisina 12, H4K12ac), propia de animales ancianos, conlleva déficit de aprendizaje, y no muestran casi ningún cambio en la expresión génica, a diferencia de la transcripción de los cientos de genes observados en animales jóvenes no carentes de esa acetilación. Es decir, es necesaria una combinación específica de modificaciones de las histonas para iniciar los programas de expresión génica relacionados con el aprendizaje, en lugar de la suma de modificaciones individuales. El supuesto «código de histonas» propone un conjunto específico de cambios bioquímicos en respuesta a tipos de experiencias conductuales concretas, siendo esta combinación de modificaciones las necesarias para la formación y/o consolidación de la memoria (Peleg y cols., 2010).

Por otra parte, es importante destacar que la maquinaria celular que modifica a la cromatina interfiere con el correlato celular de la memoria, por ejemplo, los inhibidores de las deacetilasas mejoran la formación de memoria, mientras que la sobreexpresión de éstos en el hipocampo la empeora (Gupta y cols., 2010). De forma similar, la inhibición de la fosfatasa PP1 nuclear mejora la memoria a largo plazo (Koshibu y cols., 2009), mientras que la deleción genética de las metiltransferasas específicas impide la formación de la memoria (Gupta y cols., 2010).

Al igual que las modificaciones de las histonas, los cambios en la metilación del ADN podrían representar un componente molecular crítico tanto de la formación como en el mantenimiento de la memoria (Feng y cols., 2010; Lubin y cols., 2008; Miller y cols., 2010).

Curiosamente, el condicionamiento al terror contextual aumenta y disminuye la metilación de los genes relacionados con esta memoria que son expresados en el hipocampo, lo que implica que la metilación y la desmetilación son mecanismos moleculares subyacentes al aprendizaje y la memoria (Miller y Sweatt, 2007).

De acuerdo con la idea de que estos cambios son necesarios para la formación de la memoria, la inhibición de las ADN metiltransferasas en el hipocampo, conllevan un estado hipometilado las neuronas hipocampales de los animales y no propicia el condicionamiento del miedo al contexto (Miller y Sweatt, 2007).

Además, la inhibición de estas enzimas en el hipocampo afectan al rendimiento en el laberinto acuático de Morris, una prueba que depende del correcto funcionamiento del hipocampo (Feng y cols., 2010), e impide la inducción de potenciación a largo plazo (PLP) en las sinapsis de esta estructura cerebral (Levenson y cols., 2006). Es importante hacer notar que la inhibición de estas ADN metiltransferasas en la corteza prefrontal afectan al recuerdo de las memorias ya existentes, pero no a la formación de las nuevas (Miller y cols., 2010). Del mismo modo, la inhibición de estas enzimas afectan al rendimiento en el laberinto de Morris (Feng y cols., 2010).

Los procesos de aprendizaje y memoria son dependientes de la síntesis de proteínas, por lo tanto, las modificaciones epigenéticas deben actuar dentro de la neurona, o en un circuito neuronal, modulando los programas de expresión génica según la lectura marcada por la epigenética. Estos programas de expresión génica son en gran medida dependientes de cascadas intracelulares de señalización, como la vía de MAPK y, de la activación de factores de transcripción que se unen a secuencias específicas en el promotor génico. Específicamente, el condicionamiento al pánico contextual induce una metilación rápida, pero reversible, del gen supresor de la memoria PP1 en el hipocampo y la desmetilación del gen de la reelina, gen implicado en la plasticidad celular y la memoria (Miller y Sweatt, 2007).

Estos cambios en la metilación del ADN conducen a un descenso en la expresión de PP1 y un aumento en la expresión de reelina (Miller y Sweatt, 2007). Además, cambios duraderos en la metilación del ADN del gen supresor de memoria, calcineurina, han sido observados en la corteza cingulada anterior, confirmando que la metilación del ADN imposibilita la conservación de memorias remotas en esta área cerebral después del condicionamiento al terror contextual (Miller y cols., 2010). Estos cambios en la metilación del gen calcineurina persistieron al menos 30 días después del condicionamiento, lo que sugiere que el cambio es lo suficientemente estable como para mantener una memoria con el tiempo, a pesar de la actividad celular, y la renovación molecular. Por lo tanto, la calcineurina es un excelente candidato para la memoria molecular (Day y Sweatt, 2011).

Se ha propuesto un modelo relativo a la formación de la memoria, según el cual, los genes se clasifican como permisivos para la memoria (es decir, los promotores de memoria) o disruptivos de la misma. La actividad neuronal conduce a la inducción de una cascada de señalización molecular mediada, probablemente, a través de MAPK que actúa sobre la maquinaria responsable de la metilación del ADN que da lugar a la represión transcripcional de los supresores de memoria y a la activación transcripcional de los potenciadores de memoria (Heyward y Sweatt, 2015). La combinación de promotores y supresores de memoria inclina la balanza a favor de los eventos celulares y moleculares que promueven la plasticidad sináptica y la formación de memoria (figura 40, ver página siguiente). Es importante destacar que en este marco hipotético la represión transcripcional dependiente de la actividad neuronal es crítica para el establecimiento de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Heyward y Sweatt, 2015).

3. ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?

No sé si tras lo expuesto habrá alguien que aún tenga el estoicismo para preguntarse si sus propias experiencias personales, o incluso, la de sus padres o la de sus abuelos, puedan llegar a afectar a la conducta de su propia descendencia. Obviamente, aspectos como la educación pueden tener efectos sobre las siguientes generaciones, pero, ¿y el lugar donde vive, si fuma o fumó, si pasó calamidades, hambrunas, guerras, etc.? Pues Kerry Ressler en la Universidad Emory en Atlanta, Georgia, se hizo esta pregunta y ha estudiado, concretamente, cómo el miedo condicionado a un olor particular afecta a los animales. Este hecho no es nada novedoso a estas alturas, pero, al mismo tiempo, ha estudiado si este condicionamiento deja huella en el cerebro de sus descendientes (Dias y Ressler, 2014).

Básicamente el trabajo consiste en exponer a animales macho a una sustancia llamada acetofenona, producto químico que, según parece, se utiliza para la elaboración de fragancias y de olor dulce parecido a una almendra/cereza, al tiempo que a estos mismos animales se les aplica una ligera descarga eléctrica en las patas. Después de haber estado expuestos a este condicionamiento cinco veces al día durante tres días, los animales se vuelven temerosos, es decir, despliegan una conducta de congelamiento «freezening», en inglés, en presencia del estímulo condicionado, incluso aunque no reciban la descarga eléctrica, es decir, un condicionamiento clásico convencional.

Unos días después, los animales se aparean con hembras no condicionadas. Cuando se evalúa la descendencia (la F1 según las directrices mendelianas), los animales (muchos de ellos) eran más sensibles a la acetofenona, huelen la acetofenona a concentraciones mucho más bajas que otros olores (y que otros congéneres), al tiempo que eran más asustadizos frente a cualquier ruido inesperado, y cuando eran expuestos a la acetofenona, estos se sobresaltaban de igual forma que sus padres, aún cuando nunca habían sido expuestos al olor para temerlo. Su reacción a la acetofenona era específica, ya que no se sobresaltaban con otro olor distinto, como el propanol. Curiosamente, su descendencia, la F2 también según Mendel, presentaba igualmente el mismo fenotipo, se sobresaltaban cuando se les exponía a la acetofenona. Las neuronas M71 son las encargadas de captar las moléculas de acetofenona y comunicar al cerebro la presencia de este olor a través de los glomérulos M71. En los ratones condiciona400 dos a la acetofenona había más neuronas M71 en el epitelio olfativo, así como un incremento en el tamaño de dichos glomérulos, también específicos para la acetofenona. Estos mismos cambios fueron observados en los animales F1 y F2 a pesar de no haber estado expuestos nunca a la acetofenona. Si estudiamos la descendencia de animales fecundados in-vitro, para discernir si es la transmisión social o herencia biológica la causa de estos efectos, con esperma de animales condicionados, la descendencia obtenida dio lugar a resultados idénticos.

La única conclusión que explicaría estos resultados es mediante cambios epigenéticos mediados a través del esperma de los animales condicionados. El análisis del esperma de los animales F0 y F1 indicó que no había habido cambios en las histonas alrededor del locus M17. De forma similar, el análisis del ADN del gen M17 reveló que se encontraba hipometilado tanto en el esperma de los animales F0 como F1, es decir, que este gen se habría hipertranscrito en las generaciones descendientes como consecuencia de su hipometilación (Dias y cols., 2015).

No es posible definir las señales ambientales y los mecanismos correspondientes que podrían heredarse a través de los gametos de unas generaciones a las siguientes, pero sería lógico pensar que las posibles señales correspondientes al sistema endocrino y, concretamente, los glucocorticoides (Gapp y cols., 2014), y la activación específica del sistema olfativo (Dias y Ressler, 2014) fueran los responsables de inducir las señales heredables a la siguiente generación.

Una vez que se conoció la estructura del ADN y, posteriormente, el orden de las bases nitrogenadas, el conocer qué genes se expresan y qué genes son silentes en cada momento, es de gran importancia. Como se ha descrito, la expresión de los genes puede ser modulada por mecanismos epigenéticos, tales, como la metilación del ADN, o las modificaciones post­traduccionales de las histonas. Otras, como el silenciamiento génico mediante ARN no codificante (micro ARNs), o el remodelado de la cromatina, han sido obviados intencionadamente.

Actualmente, se acepta que las modificaciones epigenéticas participan en un gran número de procesos:

desde la adquisición de la memoria inmunológica y del aprendizaje y la memoria, a la respuesta al estrés, o a patologías como la esquizofrenia y la depresión ( Stuffrein­Roberts y Joyce, 2008). Aunque los cambios epigenéticos tienen lugar a lo largo de toda la vida, la labilidad del estado epigenético en los primeros estadios de ésta podría dar lugar a ciertas predisposiciones susceptibles a los mecanismos epigenéticos comentados a lo largo de este apartado.

Durante el desarrollo embrionario 21 , donde se reproduce el patrón de metilación aportado por los progenitores, junto con la lactancia y la pubertad son los periodos más susceptibles para modificar el patrón de marcas químicas de la cromatina. Entre los factores medioambientales capaces de influir en el patrón epigenético, no cabe duda de que la dieta es uno de los principales agentes que pueden modificar las marcas epigenéticas, de hecho, se conoce desde hace tiempo que la ingesta de jalea real es capaz de determinar el futuro de las larvas de abeja (Kucharski y cols., 2008).

Las marcas epigenéticas son vulnerables igualmente a otros factores ambientales a lo largo del tiempo, por ejemplo, en respuesta al estrés, o simplemente la edad, cambios, que tienen como objetivo permitir una mejor adaptación a lo largo de la vida.

Así, por ejemplo, se ha observado que durante el periodo postnatal, se modifica el epigenoma del receptor de glucocorticoide en el hipocampo de crías que reciben mejores cuidados de sus madres, relativos a su limpieza y acicalamiento, que las crías que no los reciben. Una mayor atención en la limpieza por parte de las madres conlleva un menor nivel de metilación en el promotor de este gen, lo que supone a una mayor expresión de este receptor y, por consiguiente, una menor respuesta al estrés (menor posibilidad de desarrollar ansiedad de adultas). Si nos centramos en seres humanos, individuos que han sufrido maltrato en su infancia (desgraciadamente, abuso sexual) también presentan una mayor metilación del promotor de este mismo gen, e incluso, la severidad del abuso correlaciona con el grado de metilación (Perroud y cols., 2011).

De forma similar, los cerebros de víctimas de suicidio presentan igualmente una mayor metilación del receptor glucocorticoide (McGowan y cols., 2009). Fijándonos en aspectos menos estresantes, la realización voluntaria de ejercicio físico induce la fosfoacetilación de la histona H3 en el hipocampo (Collins y cols., 2009). Incluso, se ha demostrado que las tecnologías de reproducción asistida (la fecundación in vitro o la inyección intracitoplasmática de espermatozoides), que actualmente son utilizadas ampliamente por distintos motivos que no vienen al caso, disminuyen el estado de metilación del ADN en múltiples loci maternos (Gomes y cols., 2007).

El grado de metilación del ADN puede conducir a distintas enfermedades, incluyendo diversos tipos de cáncer, donde se requiere la metilación y desmetilación simultánea de distintos genes, situación compatible con lo descrito anteriormente relativo a la plasticidad sináptica y la memoria. Así, a menudo, las islas CpG que normalmente no están metiladas, se metilan para silenciar genes como los supresores de tumores, y por otro lado, se desmetilan islas CpG de genes que normalmente están metiladas para activar transcripcionalmente a genes en momentos y/o tejidos no adecuados (Kim y cols., 2009). De forma similar, el envejecimiento está asociado, tanto al aumento como a la disminución de la metilación del ADN, lo que da lugar al desarrollo de trastornos neurológicos, inmunológicos o cancerígenos propios de los individuos de cierta edad (Rodenhiser y Mann, 2006).

Posiblemente los mecanismos epigenéticos son de gran relevancia en las funciones cerebrales, por lo que cualquier alteración en estos mecanismos podrían conducir a desarrollar trastornos neurológicos o a procesos neurodegenerativos. Al mismo tiempo, distintos estudios han demostrado que el epigenoma (modificaciones del ADN y/o de las histonas como ya se ha indicado) es más sensible a factores ambientales que el propio genoma (Qiu, 2006). En este sentido, varios factores ambientales han sido implicados, como contribuyentes, a la patogénesis de distintos trastornos mentales (Herbert, 2010). Aunque estos estudios han revelado mutaciones en genes que codifican proteínas que están asociadas con la transmisión sináptica (receptores, transportadores o moléculas de adhesión celular) (Zoghbi, 2003), el aumento de la incidencia de estos trastornos no puede atribuirse únicamente a estos factores genéticos, ya que es improba ble que las tasas de mutación hayan aumentado, tanto, y tan repentinamente. Por lo tanto, es más probable que los factores ambientales sean la causa de este aumento (Hallmayer et al., 2011). No hay evidencias directas de que los factores ambientales puedan alterar el epigenoma, sin embargo, como ya se ha comentado, los gemelos monocigóticos de mayor edad tienen más diferencias epigenómicas que sus homólogos más jóvenes (Franklin y cols., 2010). Esto indicaría que los factores ambientales pueden afectar al epigenoma humano y que las diferencias epigenómicas inducidas por factores ambientales pueden contribuir a desarro llar distintos fenotipos neurológicos. Así, mientras que las enzimas que acetilan histonas permiten una correcta transcripción del ADN, modificaciones en la actividad desacetilasa pueden dar lugar a patologías como al síndrome de Rett, el Alzheimer o el Huntington. De forma similar, las enzimas que desmetilan el ADN posibilitan la correcta transcripción de éste; cambios en el patrón de metilación del ADN dan lugar al síndrome de X­frágil o la esquizofrenia (Rosales-Reynoso y cols., 2016).

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