La epigenética y la plasticidad sináptica

«El cuerpo se me arruga, es inevitable, pero no el cerebro!» Rita Levi­Montalcini, Premio Nobel por el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso.

Los cambios en la conectividad sináptica dependientes de la actividad, y las modificaciones estructurales subsiguientes, subyacen al aprendizaje y la formación de la memoria. La potenciación a largo plazo en las sinapsis del hipocampo son la forma más estudiada de plasticidad sináptica y comprende dos fases secuenciales: potenciación a corto plazo y potenciación a largo plazo (para algunos autores hay una tercera fase intermedia, es decir, corta, temprana y tardía), de las cuales, solo esta última es dependiente de la transcripción y síntesis «de novo» de proteínas.

Se ha demostrado que la estimulación eléctrica que conducen a potenciación a largo plazo en las sinapsis glutamaérgicas induce la liberación de una proteína denominada factor neurotrófico derivado de cerebro (Brain Derived Neurotrophic Factor o BDNF). Aunque la contribución relativa de axones y dendritas en la liberación de la neurotrofina endógena aún no está completamente aclarada (Nagappan y cols., 2009), se ha sugerido que la secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a la PLP temprana a través de la modificación de proteínas ya existentes, por ejemplo, mediante la fosforilacion de proteínas, mientras que el mantenimiento a largo plazo de la PLP dependería de un suministro continuo de BDNF a través de la actividad transcripcional y traduccional de las neuronas postsinápticas (Lu y cols., 2008).

El BDNF forma parte de una familia de proteínas o factores, específicos del sistema nervioso y de gran homología entre todos ellos, involucrados en procesos de vital importancia, como la supervivencia, la diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso (Bekinschtein y cols., 2013). Estas moléculas, denominadas neurotrofinas, alguna de ellas, además, participan en las conexiones sinápticas, y son moduladoras de la plasticidad neuronal. El grupo de neurotrofinas específicas del sistema nervioso está formado por cuatro factores: el factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor, NGF), el factor neurotrófico derivado de cerebro (brain derived neurotrophic factor, BDNF), la neurotrofina 3 (NTF3) y la neurotrofina 4/5 (NTF4/5).

El BDNF es liberado principalmente por un mecanismo exocitótico dependiente del Ca 2+ (receptores NMDA postsinápticos, o del flujo de Ca 2+ , presinaptico. Hay una tercera vía a través de depósitos intracelulares de Ca 2+ . Cunha y cols., 2010). El BDNF se une y activa, pre y postsinápticamente, a dos proteínas receptoras transmembranales diferentes: el receptor TrkB de alta afinidad (relacionado con la PLP) y el receptor de la neurotrofina p75 NTR con baja afinidad (relacionado con la DLP). Actualmente se acepta que prácticamente todos los efectos sinápticos del BDNF se atribuyen a la activación del receptor TrkB. La activación de TrkB por BDNF sigue el esquema general de los receptores tirosina kinasa, e inicia tres cascadas principales de señalización intracelular.

Estas vías proporcionan el mecanismo necesario para la expresión de productos génicos concretos inducidos por el BDNF en las sinapsis activadas.

La PLP es la forma de plasticidad sináptica y es considerada como un correlato celular del aprendizaje y memoria. La inducción de la PLP se asocia con la activación de distintas cascadas intracelulares de señalización, a las que debemos incluir las inducidas por el BDNF. Se conoce desde hace tiempo que el BDNF, a bajas concentraciones, causa la despolarización de la membrana de las neuronas (del hipocampo, entre otras neuronas), en pocos milisegundos, lo que conduce al «disparo» de un potencial de acción (Kafitz y cols., 1999). Así mismo, la inducción de la PLP conllevaba un incremento en la expresión de BDNF, así como la de su receptor TrkB (Bramham y cols, 1996) y la inserción y endocitosis de éste (necesarias para la activación de sus residuos de tirosina).

El BDNF ejerce efectos rápidos sobre la transmisión sináptica mediante modificaciones postraduccionales de proteínas sinápticas, tanto a nivel presinaptico como postsináptico, a través de las rutas de señalización resumidas en la figura 42. En las sinapsis glutamaérgicas, la activación inducida por BDNF (vía MAPK) aumenta la liberación de glutamato mediado por un aumento del número de vesículas sinápticas «ancladas» en las zonas activas de las sinapsis (Tyler y Pozzo­Miller, 2001) y de la fosforilación de proteínas relacionadas con este proceso de liberación, como por ejemplo, la sinapsina. Esta proteína se asocia con la membrana de las vesículas sinápticas y es un sustrato de la vía de señalización MAPK (Jovanovic y cols., 2000). La fosforilación de las sinapsinas conduce a un desprendimiento de las vesículas sinápticas unidas al citoesqueleto (filamentos de actina) localizadas cerca de la membrana presináptica, aumentando consecuentemente la probabilidad de exocitosis. Por lo tanto, la fosforilación de la sinapsina tras la estimulación del receptor de BDNF (vía TrkB) puede aumentar el acoplamiento de pequeñas vesículas sinápticas, aumentando así la liberación de glutamato (Jovanovic y cols., 2000). Además de actuar en la PLP induciendo la fosforilación de reguladores presinápticos de la maquinaria exocitótica e incrementando la liberación de glutámico, el BDNF también regula al alza proteínas como la sinaptofisina (induce la formación del canal por donde es liberado el neurotransmisor) o la sinaptobrevina (posibilita el «atraque» de las vesículas sinápticas a la membrana plasmática) involucradas igualmente en este proceso sináptico.

La fosforilación de proteínas también puede explicar algunos de los efectos postsinápticos del BDNF en estas mismas sinapsis glutamaérgicas. La presencia de BDNF en neuronas hipocampales en cultivo, aumenta la probabilidad de que el canal asociado al receptor de NMDA se abra, presumiblemente, a través de la fosforilación de la subunidad GluN2B (posiblemente también la subunidad GluN1 mencionada previamente, plasticidad), del receptor NMDA (Li y cols., 1998). Debemos recordar que las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA dependen de las subunidades GluN2B (Levine y cols., 2000). El BDNF también incrementó la fosforilación de la subunidad GluA1 del receptor AMPA, así como su rápida translocación a la membrana para aumentar la transmisión excitatoria en neuronas de hipocampo (Leal y cols., 2014).

Los cambios inducidos, tanto presinápticos como postsinápticos, por el BDNF y, mediados por la fosforilación de proteínas ya existentes, probablemente sean transitorios, ya que la actividad de las fosfatasas deberían revertir los efectos inducidos por la activación del receptor TrkB. Estos efectos iniciales del BDNF deben ser continuados por cambios en las estructuras sinápticas más sostenidos en el tiempo, y que contribuyan a la PLP.

Además de los efectos en la distribución de los receptores NMDA y AMPA, el BDNF también puede contribuir a la plasticidad estructural. La inducción de PLP, como se ha descrito anteriormente, se asocia con cambios estructurales en las sinapsis, incluyendo un aumento en el número de espinas dendríticas, así como de su volumen (Herring y Nicoll, 2016). El papel del BDNF en la plasticidad estructural está mediado por la vía de MAPK que induce un aumento en el número de espinas dendríticas (Alonso y cols., 2004) e induce la polimerización de la actina (la cofilina comentada anteriormente, página 354). La polimerización de la actina en las espinas dendríticas desempeña un papel clave en el mantenimiento PLP y, por lo tanto, estas alteraciones pueden subyacer a algunos de los efectos del BDNF en la potenciación a largo plazo (Leal y cols., 2014). El BDNF parece ser de gran importancia en la PLP, así, es capaz de revertir los efectos que sobre la PLP ejerce la inhibición de la síntesis de proteínas, lo que sugiere que BDNF, a través de la señalización de TrkB, es uno de los mecanismo clave para la PLP. Por otra parte, el BDNF es capaz de aumentar su propia transcripción a través de un mecanismo mediado por CREB, y puede aumentar la expresión de sus propios receptores plasmáticos, o regular su propia liberación.

Posiblemente, estas propiedades del BDNF contribuyan a la estabilización de las conexiones sinápticas (Cunha y cols., 2010). De hecho, la administración exógena de BDNF puede producir una forma de potenciación sináptica (Bramham y Messaoudi, 2005).

Finalmente, el papel del BDNF en el aprendizaje y la memoria ha sido estudiado en modelos animales de experimentación. El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después del entrenamiento en el laberinto de Morris (Kesslak y cols., 1998), en el laberinto de brazos radiales (Mizuno y cols.; 2000) o el condicionamiento de miedo al contexto (Hall y cols., 2000). Su regulación por el aprendizaje también se extiende a otros áreas cerebrales como a la amígdala, después del miedo condicionado (Rattiner y cols., 2004).

Además, la administración de BDNF intrahipocampal mejoró el rendimiento de los animales en el laberinto de Morris (Cirulli y cols., 2004), y las infusiones preentrenamiento de anticuerpos anti­BDNF causaron un deterioro en esta misma tarea.

El factor neurotrófico derivado del cerebro es uno de los numerosos productos génicos necesarios para la formación de la memoria. Además de fortalecer las sinapsis, también parece critico en una plétora de efectos en el cerebro; regula la supervivencia y diferenciación neuronal durante el desarrollo, así como la estructura y función de distintos circuitos neuronales a lo largo de la vida o la regeneración neuronal, etc. Niveles aberrantes de BDNF también han sido implicados en una serie de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson, el Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica (Mitchelmore y Gede, 2014). De hecho, un polimorfismo en la región codificadora del gen BDNF, denominado Val66Met, está asociado con un deterioro de memoria en seres humanos como consecuencia de un descenso en la liberación de BDNF (Baj y cols., 2013). Además, la adición de BDNF en modelos animales de trastornos neurológicos y psiquiátricos mejora la formación de memoria, así como la supervivencia de las neuronas (Nagahara y cols., 2011).

Debido al papel central del BDNF en el desarrollo del cerebro y la plasticidad, los efectos ambientales tempranos podrían afectar a los niveles de BDNF y, a largo plazo, perturbar la actividad cerebral. De hecho, los traumatismos en la niñez puede conducir a trastornos psiquiátricos en adultos y, por ejemplo, la expresión génica de BDNF se ve reducida como consecuencia del estrés agudo y/o crónico (Boulle y cols., 2012; Balaratnasin gam y Janca, 2012), o incluso por la edad. Es decir, un mecanismo epigenético por el cual los efectos ambientales pueden estar alterando la expresión de BDNF.

Recordemos que los mecanismos epige­néticos pueden modular la expresión génica sin alterar la secuencia de DNA, y permanecen lábiles a lo largo de toda la vida.

Los cambios epigenéticos en los residuos de histonas de las regiones promotoras del gen BDNF se producen a través de la activación de los receptores NMDA, estando este hecho asociado con diferentes paradigmas conductuales (Lubin, 2011). De igual forma, la metilación del promotor de este gen también es susceptible al control epigenético, posibilitando así la expresión de los transcritos de BDNF (Lubin y cols., 2008).

La capacidad de respuesta del BDNF a través de las múltiples vías de señalización celular subraya su función en las redes neuronales reguladas por la actividad. Así, los estímulos ambientales, como el estrés, la nutrición, drogas, etc. dan lugar a cambios epigenéticos que modificaran la expresión de BDNF entre las neuronas/individuos.

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