Los experimentos de Mendel demostraron que la herencia genética se trasmite en unidades concretas (genes), de forma que tales unidades no se diluyen o mezclan para dar lugar a un fenotipo intermedio en los descendientes. El alto grado de refinamiento técnico de la genética actual nos ha permitido describir los mecanismos de la herencia genética y los procesos bioquímicos que conectan las unidades de la herencia con el rasgo fenotípico mendeliano. Gracias a esos avances vamos a poder explicar fenómenos genéticos que, quedando fuera de las posibilidades teóricas y técnicas de Mendel, también caen dentro del marco de las leyes que él descubrió.
Variación de la Dominancia e Interacciones Génicas
Herencia intermedia
Si Mendel hubiera utilizado en su investigación el dondiego de noche (Mirabilis jalapa; Fig. 2.29) hubiera encontrado fenotipos intermedios: cuando se cruzan dos razas puras de esta planta, una de flores rojas y otra de flores blancas, en la generación F, todas las flores son rosas, mientras que la autofecundación de esta generación F1 da lugar a una generación F2 donde las proporciones son 1:2:1 (blancas; rosas; rojas), donde las blancas y rojas son homocigóticas para uno de los dos alelos, mientras que las rosas son heterocigóticas.
La explicación en este caso, estriba en el hecho de que uno de los alelos, A1, aporta pigmento, mientras que el alelo A2 no aporta pigmento. En este caso (y en general en todos los casos de este tipo que veremos en relación con la genética cuantitativa; ver capítulo 3) es importante notar que el fenotipo depende de cuántos alelos de un tipo u otro haya en el genotipo: si hay dos alelos A 1 (genotipo A1A1), la cantidad de pigmento rojo es el doble que si el genotipo es heterocigótico; cuando el genotipo es A2A2, no hay coloración y el fenotipo es blanco porque no se sintetiza pigmento de ningún tipo en la flor.
Análisis del Fenotipo a Diferentes Niveles: Codominancía, Dominancia Incompleta y Pleitropismo
La conexión entre genotipo y fenotipo se explica por los mecanismos celulares y fisiológicos cuya programación se halla codificada en los genes. La cuestión es que se ha comprobado que la interpretación de dominancia y recesividad no son suficientes para describir totalmente la conexión entre genotipo y fenotipo. Ahora vamos a tratar de explicar fenotipos donde los heterocigotos presentan un fenotipo más complejo de lo descrito por Mendel.
El ejemplo que se suele utilizar es el de los grupos sanguíneos A, B y 0 donde los sujetos heterocigóticos para los alelos A y B (genotipo AB) presentan un fenotipo doble respecto a los homocigóticos AA y BB. En realidad, lo que ocurre es que tanto el aieio A como el alelo B son funcionales y su expresión da lugar a que en los glóbulos rojos de los sujetos AB se formen tanto el antígeno A como el antígeno B. Los sujetos AA, A0, BB y B0 sólo producen una de las dos variantes posibles del antígeno (el alelo 0 es recesivo porque su presencia no genera ningún tipo de antígeno).
El ejemplo que vamos a desarrollar es el del gen de la hemoglobina humana, del que existen numerosas variantes. La hemoglobina está formada por dos polipéptidos, globinas alfa y beta, codificados cada uno de ellos por un gen diferente, Hbα y Hbβ respectivamente. La β-globina normal está codificada por el alelo Hbβ. Existen, por otra parte, cerca de 400 variantes alélicas de este gen, algunas de las cuales dan lugar a una hemoglobina menos eficaz a la hora de trasportar oxígeno. Una de esas variantes es el alelo HbβS, que codifica un polipéptido anormal que ocasiona la anemia falciforme. Centrándonos en el alelo HbβS, y comparando los portadores heterocigóticos (genotipo HbβA HbβS), con los homocigóticos normales (HbβA HbβA) y con los homocigóticos afectado (HbβS HbβS), veremos que se pueden establecer diferentes relaciones de dominancia según cómo consideremos el fenotipo:
- a nivel molecular, ambos alelos se expresan, por tanto, hablamos de codominancia: efectivamente, podemos encontrar las dos formas de β-globina en los glóbulos rojos heterocigóticos.
- a nivel celular se ha comprobado que en condiciones normales de oxígeno, la mayor parte de los glóbulos rojos heterocigóticos son normales, sin embargo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, aparece algunos glóbulo rojos que se colapsan; en este sentido ambos alelos presentan una dominancia incompleta (los sujetos homocigóticos (HbβS HbβS), por su parte, suelen desarrollar fallos cardíacos por las dificultades que se generan en su sistema circulatorio al colapsar la mayor parte de sus glóbulos rojos; en este aspecto la homocigosis recesiva es letal).
- sin embargo, tanto los heterocigóticos HbβA HbβS como los homocigóticos HbβS HbβS, son resistentes a la malaria porque sus glóbulos rojos, tanto en un caso como en otro, se rompen antes de que la infección de malaria pueda prosperar: en este sentido, el alelo HbβS es dominante. Afortunadamente para los heterocigóticos, en lo que se refiere a la anemia falciforme, el alelos normal HbβA, es dominante, de forma que los heterocigotos tienen la ventaja de ser resistentes a la malaria y la de no padecer anemia falciforme.
Por tanto, hemos de ser muy cautos al usar los conceptos de dominancia y recesividad, por cuanto, como hemos visto, eso depende del fenotipo concreto que estemos analizando. La conclusión que hemos de sacar es que un mismo gen puede estar invoiucrado en varios rasgos fenotípicos, es lo que se conoce como pleiotropismo, y además, cada alelo puede resultar dominante en alguno de esos rasgos y recesivo en otros.
Epistasia
La segunda ley de Mendel pone de manifiesto que cuando analizamos la herencia simultánea de dos caracteres, las proporciones 9:3:3:1 obtenidas en la F2 son consecuencia de la combinación independiente de los alelos de los genes responsables de esos dos caracteres. Sin embargo, existen casos en los que la proporción fenotípica obtenida en la F2 parece contradecir la mencionada ley. Una posible causa de esa falta de concordancia entre la proporción fenotípica esperada y la obtenida cuando analizamos la herencia de dos caracteres simultáneamente, puede ser atribuible al fenómeno denominado epistasia. Ello se debe a que la expresión de uno de los dos genes es requisito imprescindible para que se manifieste el efecto sobre el fenotipo del otro gen. Un ejemplo muy gráfico nos lo ofrece el llamado fenotipo Bombay: a nivel molecular el grupo sanguíneo A es debido a la acción de un enzima que añade el polisacárido A a un polímero de azúcar conocido como sustancia H, mientras que el grupo B es el resultado de una variante de la misma enzima que añade al polímero H el polisacárido B (el tipo 0 se debe a que no se sintetiza ninguna de las dos formas de enzima y por tanto, no se añade nada al polímero H). Ahora bien, sucedió en Bombay que una mujer del grupo 0 tuvo con un hombre del grupo A una hija del grupo AB y un hijo del grupo B, cosa que no es posible basándonos en el modo de herencia de un solo gen con dos alelos, puesto que en ese caso la mujer tenía que ser genotípicamente 00, de forma que sus descendientes sólo podían ser 0 ó A. Afortunadamente se pudo demostrar que la mujer aparentaba ser del grupo 0 porque en realidad no producía el polímero H (para este segundo gen, el genotipo de la mujer era homocigótico recesivo hh): sus hijos sí recibieron el alelo H del padre, lo que hizo que se manifestara el verdadero grupo sanguíneo de la madre, que de haberse podido manifestar hubiera sido B o AB. Este ejemplo demuestra que la manifestación fenotípica de los alelos de un gen puede depender del genotipo del sujeto en otro gen diferente. A esto es a lo que se llama epistasia o epistasis.