7.3. Antidepresivos de refuerzo

Antidepresivos de refuerzo

L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato): modulador monoaminérgico

Neuronas monoaminérgicas

Para comprender la hipótesis monoaminérgica es necesario entender, primero el funcionamiento fisiológico normal de las neuronas monoaminérgicas. En el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminérgicos son las catecolaminas norepinefrina (NE, denominada también noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina serotonina (5TH).

Hipótesis monoaminérgica de la expresión génicaHasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el déficit monoaminérgico explique la depresión; es decir, no hay un déficit monoaminérgico “real”. Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los excesos o deficiencias de receptores monoaminérgicos expliquen la depresión; es decir, no existe ningún déficit seudomonoaminérgico debido al hecho de que las monoaminas estén presentes pero no los receptores monoaminérgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sistemas no responden normalmente. Así, p.e., poner a prueba los receptores monoaminérgicos con fármacos que los estimulan puede llevar a una producción deficitaria de hormonas neuroendocrinas. También puede provocar cambios deficientes en las tasa de descarga neuronal, como se ha demostrado mediante la tomografía por emisión de positrones (TEP).

Tales observaciones han llevado a la idea de que la depresión puede ser un déficit seudomonoaminérgico debido a una deficiencia en la transducción de la señal del neurotransmisor monoaminérgico a su neurona postsináptica en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y de receptor. Si hay una deficiencia de eventos moleculares que se derivan de la ocupación del receptor por el neurotransmisor, esto podría llevar a una deficiente respuesta celular y, por tanto, constituir una forma de déficit seudomonoaminérgico (es decir, el receptor y el neurotransmisor son normales, pero la transducción de la señal del neurotransmisor a su receptor tiene algún defecto).

Quizá se de una situación parecida en la depresión, debida a un supuesto problema en los eventos moleculares distales al receptor. Así, los sistemas de segundo mensajero que llevan a la formación de los factores de transcripción intracelular que controlan la regulación génica podrían constituir el sitio de funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminérgicos.

Esta hipótesis sugiere alguna forma de deficiencia molecularmente mediatizada en las monoaminas, distal a las propias monoaminas y sus receptores, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y del número de receptores monoaminérgicos.

Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la transducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el gen específico del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero en condiciones de estrés el gen BDNF es reprimido, lo que lleva a la atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo, cuando se interrumpe el suministro de BDNF. Esto, a su vez, lleva a la depresión y a las consecuencias de los episodios depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay más episodios y menor respuesta al tratamiento. Esta posibilidad de que el tamaño de las neuronas del hipocampo disminuya y su función se deteriore durante la depresión se ve confirmada por diversos estudios recientes basados en la tecnología de obtención de imágenes, que muestran una reducción del volumen cerebral de las estructuras afectadas.

Esto da pie a una hipótesis molecular y celular de la depresión coherente con un mecanismo distal al receptor de los neurotransmisores y que implica una anormalidad en la expresión génica. Así, la vulnerabilidad inducida por estrés disminuye la expresión de los genes que fabrican factores neurotróficos como el BDNF, fundamentales para la supervivencia y la función de neuronas clave.

Un corolario de esta hipótesis es que los antidepresivos actúan invirtiendo este proceso, haciendo que se activen los genes responsables de los factores neurotróficos.

S-adenosil-metionina (SAMe)

El metilfolato es convertido en metionina y finalmente en SAME, que es el donante directo demetilo para reacciones de metilación.

Hormonas tiroideas

Actúan mediante unión a ligados de receptores nucleares para formar un factor de transcripción nuclear activado por ligando.

Estimulación cerebral: creación de la "tormenta perfecta" en circuitos cerebrales de pacientes deprimidos

Terapia electroconvulsiva

Es la forma clásica de estimulación cerebral para la depresión. La TEC es una terapia altamente efectiva para la depresión. Es el único agente terapéutico para la depresión que tiene un inicio rápido y sus acciones terapéuticas pueden comenzar incluso después de un único tratamiento en unos pocos días.

Estimulación magnética transcraneal

Es otro tratamiento de estimulación cerebral aprobado para la depresión. Emplea una corriente alterna que pasa rápidamente a través de una espiral localizada en el cuero cabelludo. La EMT genera un campo magnético que induce una corriente eléctrica en las áreas cerebrales subyacentes. Esta corriente eléctrica despolariza a las neuronas corticales afectadas produciendo de esta forma que fluyan impulsos eléctricos por las áreas cerebrales subyacentes. Durante el tratamiento el paciente permanece despierto y recostado en una silla, mientras la espiral se ajusta cómodamente contra su cuero cabelludo. Hay pocos efectos secundarios, solo en algún caso dolor de cabeza.

Estimulación cerebral profunda

Es un tratamiento experimental para la depresión grave.

Hay debate sobre dónde emplazar los electrodos para tratar la depresión en pacientes que no responden a antidepresivos. Actualmente, una localización habitual para los electrodos en el tratamiento de la depresión mediante estimulación cerebral profunda es el área subgenual del córtex cinglado anterior, parte del córtex prefrontal.

Psicoterapia como "fármaco" epigenético

La psicoterapia ha competido con la psicofarmacología. Las dos son efectivas para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. La psicoterapia es considerada como fármaco.

Las experiencias buenas y malas pueden generar la producción de cambios epigenéticos en la expresión fénica, y los cambios epigenéticos en transcripción genética paracen tener detrás los recuerdos a largo plazo, buenos y malos.

Los mejores candidatos de psicoterapia para su combinación con fármacos, particularmente para el tratamiento de la depresión, son la terapia cognitiva conductual y la terapia interpersonal, que suelen estar a cargo de terapeutas .

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