4.3. Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia

Parece probable que la esquizofrenia sea una "conspiración" entre muchos genes y muchos factores de estrés ambiental que cause el desarrollo anormal de las conexiones cerebrales. En la esquizofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéticamente anomalías moleculares sutiles, pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hasta que el estrés derivado del entorno pone una carga sobre estos genes defectuosos y también hace incluso que los genes normales se expresen cuando deberían permanecer en silencio o viceversa.

Las enfermedades mentales se deben no solo a genes que son anormales en su ADN y en la función de las proteínas que codifican, sino también a genes normales que hacen proteínas con funcionamiento normal pero son activados o silenciados en un momento inadecuado por el entorno.

La mejor evidencia de que el entorno participa en la esquizofrenia es que solo la mitad de los gemelos idénticos entre los paciente con esquizofrenia también tienen esquizofrenia.

La mejor evidencia de la función de genes de desconectividad en la esquizofrenia es la convergencia de evidencia que implica múltiples genes que regulan no solo la conectividad neuronal en general, sino también la formación y eliminación de la sinapsis glutamatérgica en particular. Entre estos se incluye la disbindina, la neuregulina, el ErbB4 y el DISC1, entre otros.

La disbindina, también conocida como proteína 1 de unión a distrobrevina, participa en la formación de estructuras sinápticas y en la regulación de la actividad del transportador vesicular de glutamato, vGluT. La neuregulina participa en la migración neuronal, en la génesis de células gliales y en la consiguiente mielinización de neuronas por glía.

La disbindina, el DISC1 y la neuregulina, los tres afectan a la formación normal de sinapsis. Todos afectan al número de receptores NMDA al alterar el tráfico de receptores NMDA a la membrana postsináptica (el enlace del receptor NMDA en esa membrana), y a la endocitosis del receptor NMDA que hace circular los receptores fuera de la membrana para eliminarlos.

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